Inibitore selettivo HDAC6 ACY-241 in combinazione con ipilimumab e nivolumab

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del paziente
2. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio.

3. Tutti i pazienti devono essere in stadio IIIb/c o in stadio IV secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7a edizione) e avere un melanoma confermato istologicamente ritenuto non resecabile chirurgicamente per essere idonei. Fare riferimento all'AJCC Cancer Staging Manual, 7a edizione per una descrizione di tumore, linfonodi, metastasi e stadiazione.

   • Saranno ammessi tutti i melanomi, ad eccezione del melanoma oculare/uveale, indipendentemente dalla sede primaria della malattia; i melanomi della mucosa sono ammissibili.

   • I pazienti non devono aver ricevuto un precedente trattamento antitumorale per malattia metastatica (ad esempio, ma non limitato a, sistemico, locale, radiazioni, radiofarmaci).

     -Eccezioni: intervento chirurgico per melanoma e/o radioterapia cerebrale post-resezione (RT) in caso di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o precedente trattamento con interferone adiuvante (IFN) (come descritto nel criterio di esclusione 2).

   • Tutti i pazienti devono avere il loro stato di malattia documentato da un esame fisico completo e studi di imaging entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Gli studi di imaging devono includere la tomografia computerizzata (TC) del collo, del torace, dell'addome, del bacino e di tutti i siti noti di resezione della malattia nel contesto della malattia in stadio IIIb/c o stadio IV e la risonanza magnetica cerebrale ([MRI], CT consentito se la risonanza magnetica è controindicata).
   • Il set completo di immagini radiografiche di riferimento deve essere disponibile prima dell'inizio del trattamento.
4. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
5. Il tessuto tumorale del sito di malattia resecato deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori

6. Le metastasi del SNC trattate in precedenza devono essere senza evidenza di recidiva alla risonanza magnetica per almeno 4 settimane dopo il trattamento. I pazienti devono sospendere le dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) per almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio e devono essere tornati allo stato neurologico basale dopo l'intervento.

   • Il periodo di stabilità di 4 settimane viene misurato dopo il completamento degli interventi neurologici (vale a dire, chirurgia e/o radioterapia).

7. Oltre alla neurochirurgia per trattare le metastasi del SNC, è consentita la radioterapia adiuvante dopo la resezione delle metastasi del SNC. Le dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (dosi ≥ 10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
8. Un precedente intervento chirurgico che richiedeva l'anestesia generale deve essere completato almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

9. Tutti i requisiti di laboratorio di base saranno valutati e devono essere ottenuti entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

   • Globuli bianchi ≥ 2000/µL
   • Neutrofili ≥ 1500/µL
   • Piastrine ≥ 100 × 10³/µL
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina > 40 mL/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault)
10. Rearruolamento del paziente: questo studio consente il rearruolamento di un paziente che ha interrotto lo studio a causa di un fallimento dello screening (ovvero, al paziente non è stata somministrata la dose/non è stato trattato). Se ri-arruolato, il paziente deve essere nuovamente autorizzato.
11. Maschi e femmine ≥ 18 anni di età.
12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di ormone della gonadotropina corionica umana) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
13. Le donne non devono allattare.
14. Le donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del farmaco in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio). Le emivite di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Data la natura in cieco di questo studio, il WOCBP dovrebbe pertanto utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento.
15. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) . Le emivite di nivolumab e ipilimumab sono rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Data la natura in cieco di questo studio, gli uomini dovrebbero pertanto utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per un totale di 31 settimane dopo il completamento del trattamento.
16. I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questa sezione.

Gli investigatori devono consigliare WOCBP e pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare WOCBP e pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto.

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i pazienti con meningite da carcinomatosi o anamnesi di melanoma oculare/uveale.
2. I pazienti con precedenti tumori maligni diversi dal melanoma sono esclusi a meno che non sia stata ottenuta una resezione o remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e non sia richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio (le eccezioni includono, ma non sono limitate a, tumori, carcinoma della vescica in situ, carcinoma gastrico o tumore stromale gastrointestinale in situ, tumori del colon in situ, tumori/displasie cervicali in situ o carcinoma mammario in situ).
3. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale o disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico. Per qualsiasi caso di incertezza, si raccomanda di consultare il Principal Investigator prima di firmare il consenso informato.
4. Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (≥ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

5. Terapia precedente per il melanoma con le seguenti eccezioni consentite: 1) intervento chirurgico per le lesioni del melanoma, 2) RT adiuvante dopo resezione neurochirurgica per lesioni del SNC e 3) precedente IFN adiuvante (vedere il qualificatore di seguito). In particolare, i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi anti-PD-1, anti PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o checkpoint pathways) non sono ammissibili.

   • Il precedente trattamento con IFN adiuvante è consentito se completato ≥ 3 mesi prima del trattamento.

6. Trattamento diretto contro il melanoma (p. es., chemioterapia, agenti mirati, bioterapia, perfusione dell'arto) che viene somministrato dopo una precedente resezione completa diversa dalla radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica e IFN per il melanoma resecato.
7. Terapia precedente con inibitore dell'istone deacetilasi.

8. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

   • ANC < 1.500/µL
   • Conta piastrinica < 100.000/µL
   • I fattori di crescita ematologici non sono ammessi allo screening o durante il primo ciclo di trattamento
   • Emoglobina < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; è consentita una precedente trasfusione di globuli rossi)
   • Creatinina > 1,5 × ULN
   • AST o ALT > 2,5 × ULN. Per i pazienti con metastasi epatiche, AST o ALT > 5 × ULN
   • Bilirubina totale sierica > 1,5 mg/dL o > 3 × ULN per pazienti con iperbilirubinemia benigna ereditaria
9. Intervallo QT corretto (QTc) utilizzando il valore della formula di Fridericia > 480 msec allo screening; storia familiare o personale di sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari inclusa bigeminismo ventricolare allo screening; storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci o necessità di trattamento con farmaci noti o sospettati di produrre intervalli QTc prolungati sull'elettrocardiogramma (ECG).
10. Insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association), infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio o angina pectoris instabile o scarsamente controllata, inclusa la variante Prinzmetal dell'angina pectoris.
11. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco in studio o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo.
12. Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indica un'infezione acuta o cronica.
13. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
14. Storia di allergia di grado ≥ 3 agli anticorpi monoclonali umani.
15. Detenuti o pazienti incarcerati involontariamente.
16. Pazienti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. malattia infettiva).
17. Donne incinte o che allattano.
18. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.