Selektiv HDAC6-hämmare ACY-241 i kombination med Ipilimumab och Nivolumab

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha undertecknat och daterat en institutionell granskningsnämnd/oberoende etisk kommitté - godkänd skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård utförs
2. Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, tumörbiopsier och andra krav i studien.

3. Alla patienter måste vara antingen Stage IIIb/c eller Stage IV enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7:e upplagan) och ha histologiskt bekräftat melanom som upplevs vara kirurgiskt inoperabelt för att vara berättigade. Se AJCC Cancer Staging Manual, 7:e upplagan för en beskrivning av tumör, lymfkörtel, metastaser och stadieindelning.

   • Alla melanom, utom okulärt/uvealt melanom, oavsett primärt sjukdomsställe kommer att tillåtas; mukosala melanom är berättigade.

   • Patienter får inte ha fått tidigare anticancerbehandling för metastaserande sjukdom (till exempel, men inte begränsat till, systemisk, lokal, strålning, radiofarmaka).

     -Undantag: Kirurgi för melanom och/eller postresektion hjärnstrålning (RT) vid metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller tidigare behandling med adjuvant interferon (IFN) (enligt beskrivning i uteslutningskriterium 2).

   • Alla patienter måste få sin sjukdomsstatus dokumenterad genom en fullständig fysisk undersökning och avbildningsstudier inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Avbildningsstudier måste inkludera datoriserad tomografi (CT)-skanning av nacke, bröstkorg, buk, bäcken och alla kända platser för resekerade sjukdomar vid sjukdom i steg IIIb/c eller steg IV, och hjärnmagnetisk resonanstomografi ([MRT], hjärna CT tillåtet om MRT är kontraindicerat).
   • Den kompletta uppsättningen av baslinjeröntgenbilder måste finnas tillgängliga innan behandlingen påbörjas.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
5. Tumörvävnad från det resektionerade sjukdomsstället måste tillhandahållas för biomarköranalyser

6. Tidigare behandlade CNS-metastaser måste vara utan MRT-bevis för återfall i minst 4 veckor efter behandling. Patienterna måste vara av med immunsuppressiva doser av systemiska steroider (≥ 10 mg/dag prednison eller motsvarande) i minst 14 dagar före administrering av studieläkemedlet och måste ha återgått till neurologisk baslinjestatus postoperativt.

   • Stabilitetsperioden på 4 veckor mäts efter avslutad neurologisk intervention (dvs kirurgi och/eller strålning).

7. Förutom neurokirurgi för att behandla CNS-metastaser tillåts adjuvansstrålning efter resektion av CNS-metastaser. Immunsuppressiva doser av systemiska steroider (doser ≥ 10 mg/dag prednison eller motsvarande) måste avbrytas minst 14 dagar före administrering av studieläkemedlet.
8. Tidigare operation som krävde generell anestesi måste genomföras minst 4 veckor före administrering av studieläkemedlet. Kirurgi som kräver lokal/epidural anestesi måste genomföras minst 72 timmar före administrering av studieläkemedlet.

9. Alla laboratoriekrav kommer att bedömas och bör erhållas inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier:

   • Vita blodkroppar ≥ 2000/µL
   • Neutrofiler ≥ 1500/µL
   • Blodplättar ≥ 100 × 10³/µL
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance > 40 ml/minut (med Cockcroft/Gault-formeln)
10. Återregistrering av patient: Denna studie tillåter återregistrering av en patient som har avbrutit studien som ett skärmfel (dvs. patienten har inte blivit doserad/har inte behandlats). Vid återinskrivning måste patienten ge sitt samtycke på nytt.
11. Hanar och kvinnor ≥ 18 år.
12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av humant koriongonadotropinhormon) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas.
13. Kvinnor får inte amma.
14. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 5 halveringstider av studieläkemedlet plus 30 dagar (varaktigheten av ägglossningscykeln). Halveringstiderna för nivolumab och ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. Med tanke på denna studies blinda karaktär bör WOCBP därför använda en adekvat metod för att undvika graviditet under totalt 23 veckor efter avslutad behandling.
15. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 5 halveringstider för studieläkemedlet plus 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) . Halveringstiderna för nivolumab och ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. Med tanke på denna studies blinda karaktär bör män därför använda en adekvat preventivmetod under totalt 31 veckor efter avslutad behandling.
16. Azoosperma män och WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. De måste dock fortfarande genomgå ett graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt.

Utredarna ska ge WOCBP och manliga patienter som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet. Utredarna ska ge råd till WOCBP och manliga patienter som är sexuellt aktiva med WOCBP om användningen av mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiva preventivmetoder har en felfrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med karcinomatosis meningit eller en historia av okulärt/uvealt melanom exkluderas.
2. Patienter med tidigare icke-melanommaligniteter exkluderas om inte en fullständig resektion eller remission uppnåddes minst 2 år före studiestart och ingen ytterligare behandling krävs eller förväntas krävas under studieperioden (undantag inkluderar, men är inte begränsade till, icke-melanom hud cancer, in situ blåscancer, in situ gastrisk cancer eller gastrointestinal stromal tumör, in situ koloncancer, in situ cervixcancer/dysplasi eller bröstcancer in situ).
3. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning eller hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling tillåts anmälas. För alla fall av osäkerhet, rekommenderas att huvudutredaren konsulteras innan informerat samtycke undertecknas.
4. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

5. Tidigare behandling för melanom med följande undantag som är tillåtna: 1) kirurgi för melanomskadorna, 2) adjuvant RT efter neurokirurgisk resektion för CNS-skador och 3) tidigare adjuvant IFN (se kvalificering nedan). Specifikt patienter som fått tidigare behandling med anti-PD-1, anti PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikroppar (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på T-cellsamstimulering eller checkpoint-vägar) är inte kvalificerade.

   • Tidigare behandling med adjuvant IFN är tillåten om den är avslutad ≥ 3 månader före behandling.

6. Behandling riktad mot melanom (t.ex. kemoterapi, målinriktade medel, bioterapi, lemperfusion) som ges efter en tidigare fullständig resektion förutom adjuvant strålning efter neurokirurgisk resektion och IFN för resekerat melanom.
7. Tidigare behandling med histondeacetylashämmare.

8. Någon av följande laboratorieavvikelser:

   • ANC < 1 500/µL
   • Trombocytantal < 100 000/µL
   • Hematologiska tillväxtfaktorer är inte tillåtna vid screening eller under den första behandlingscykeln
   • Hemoglobin < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; tidigare transfusion av röda blodkroppar är tillåten)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN
   • AST eller ALT > 2,5 × ULN. För patienter med levermetastaser, ASAT eller ALAT > 5 × ULN
   • Totalt serumbilirubin > 1,5 mg/dL eller > 3 × ULN för patienter med ärftlig benign hyperbilirubinemi
9. Korrigerade QT-intervall (QTc) med Fridericias formelvärde > 480 msek vid screening; familje- eller personlig historia av långt QTc-syndrom eller ventrikulära arytmier inklusive ventrikulär bigeminy vid screening; tidigare anamnes på läkemedelsinducerad QTc-förlängning eller behov av behandling med läkemedel som är kända eller misstänkta för att ge förlängda QTc-intervall på elektrokardiogram (EKG).
10. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), hjärtinfarkt inom 12 månader innan studiebehandling påbörjas, eller instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris, inklusive Prinzmetal variant angina pectoris.
11. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar eller aktiva infektioner som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande, studieläkemedelsadministration eller skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling.
12. Alla positiva testresultat för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion.
13. Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
14. Historik av grad ≥ 3 allergi mot humana monoklonala antikroppar.
15. Fångar eller patienter som är ofrivilligt fängslade.
16. Patienter som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom.
17. Gravida eller ammande kvinnor.
18. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.