Selektiv HDAC6-hemmer ACY-241 i kombinasjon med Ipilimumab og Nivolumab

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha signert og datert en institusjonell vurderingskomité/uavhengig etisk komité -godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientbehandling
2. Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, tumorbiopsier og andre krav i studien.

3. Alle pasienter må være enten Stage IIIb/c eller Stage IV i henhold til American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7. utgave) og ha histologisk bekreftet melanom som anses å være kirurgisk ikke-opererbart for å være kvalifisert. Vennligst referer til AJCC Cancer Staging Manual, 7. utgave for en beskrivelse av tumor, lymfeknute, metastaser og staging.

   • Alle melanomer, unntatt okulært/uvealt melanom, uavhengig av primært sykdomssted vil være tillatt; slimhinne melanomer er kvalifisert.

   • Pasienter må ikke ha mottatt tidligere kreftbehandling for metastatisk sykdom (for eksempel, men ikke begrenset til, systemisk, lokal, stråling, radiofarmasøytisk).

     -Unntak: Kirurgi for melanom og/eller postreseksjons hjernestrålebehandling (RT) ved metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller tidligere behandling med adjuvant interferon (IFN) (som beskrevet i eksklusjonskriterium 2).

   • Alle pasienter må få sin sykdomsstatus dokumentert ved en fullstendig fysisk undersøkelse og bildediagnostikk innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Bildestudier må inkludere datastyrt tomografi (CT) skanning av nakke, bryst, mage, bekken og alle kjente steder for reseksjonert sykdom i forbindelse med Stage IIIb/c eller Stage IV sykdom, og hjernemagnetisk resonansavbildning ([MRI], hjernen CT tillatt hvis MR er kontraindisert).
   • Det komplette settet med baseline røntgenbilder må være tilgjengelig før behandlingsstart.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1.
5. Tumorvev fra det reseksjonerte sykdomsstedet må leveres for biomarkøranalyser

6. Tidligere behandlede CNS-metastaser må være uten MR-bevis for tilbakefall i minst 4 uker etter behandling. Pasienter må være av med immunsuppressive doser av systemiske steroider (≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minst 14 dager før studielegemiddeladministrasjon, og må ha returnert til nevrologisk baseline-status postoperativt.

   • Den 4-ukers perioden med stabilitet måles etter fullføring av de nevrologiske intervensjonene (dvs. kirurgi og/eller stråling).

7. I tillegg til nevrokirurgi for å behandle CNS-metastaser, tillates adjuvant stråling etter reseksjon av CNS-metastaser. Immunsuppressive doser av systemiske steroider (doser ≥ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) må seponeres minst 14 dager før studielegemiddeladministrasjon.
8. Tidligere operasjon som krevde generell anestesi må fullføres minst 4 uker før administrasjon av studiemedisin. Kirurgi som krever lokal/epidural anestesi må fullføres minst 72 timer før administrasjon av studiemedisin.

9. Alle baseline laboratoriekrav vil bli vurdert og bør oppnås innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier:

   • Hvite blodlegemer ≥ 2000/µL
   • Nøytrofiler ≥ 1500/µL
   • Blodplater ≥ 100 × 10³/µL
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance > 40 ml/minutt (ved bruk av Cockcroft/Gault-formelen)
10. Re-registrering av pasient: Denne studien tillater re-registrering av en pasient som har avbrutt studien som en skjermfeil (dvs. pasienten har ikke blitt doseret/har ikke blitt behandlet). Hvis pasienten registreres på nytt, må det gis nytt samtykke.
11. Hanner og kvinner ≥ 18 år.
12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropinhormon) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
13. Kvinner må ikke amme.
14. Kvinner i fertil alder må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) under behandlingen med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider av studiemedisin pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus). Halveringstidene for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. Gitt den blinde naturen til denne studien, bør WOCBP derfor bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i totalt 23 uker etter fullført behandling.
15. Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider av studiemedikamentet(e) pluss 90 dager (varigheten av spermomsetning) . Halveringstidene for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. Gitt den blinde naturen til denne studien, bør menn derfor bruke en adekvat prevensjonsmetode i totalt 31 uker etter fullført behandling.
16. Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må de fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne delen.

Etterforskerne skal gi råd til WOCBP og mannlige pasienter som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Etterforskerne skal gi råd til WOCBP og mannlige pasienter som er seksuelt aktive med WOCBP om bruk av svært effektive prevensjonsmetoder. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % når de brukes konsekvent og riktig.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med karsinomatose meningitt eller en historie med okulært/uvealt melanom er ekskludert.
2. Pasienter med tidligere ikke-melanom-maligniteter er ekskludert med mindre en fullstendig reseksjon eller remisjon ble oppnådd minst 2 år før studiestart og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden (unntak inkluderer, men er ikke begrenset til, ikke-melanom hud kreft, in situ blærekreft, in situ magekreft eller gastrointestinal stromal svulst, in situ tykktarmskreft, in situ livmorhalskreft/dysplasi eller brystkarsinom in situ).
3. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, eller hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling har tillatelse til å melde seg inn. For eventuelle tilfeller av usikkerhet, anbefales det at hovedetterforskeren konsulteres før informert samtykke signeres.
4. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥ 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

5. Tidligere behandling for melanom med følgende unntak som er tillatt: 1) kirurgi for melanomlesjonen(e), 2) adjuvant RT etter nevrokirurgisk reseksjon for CNS-lesjoner, og 3) tidligere adjuvant IFN (se kvalifisator nedenfor). Spesifikt pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-PD-1, anti PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktveier) er ikke kvalifisert.

   • Tidligere behandling med adjuvant IFN er tillatt hvis fullført ≥ 3 måneder før behandling.

6. Behandling rettet mot melanomet (f.eks. kjemoterapi, målrettede midler, bioterapi, perfusjon av lemmer) som administreres etter en tidligere fullstendig reseksjon bortsett fra adjuvant stråling etter nevrokirurgisk reseksjon og IFN for reseksjonert melanom.
7. Tidligere behandling med histondeacetylasehemmer.

8. Noen av følgende laboratorieavvik:

   • ANC < 1500/µL
   • Blodplateantall < 100 000/µL
   • Hematologiske vekstfaktorer er ikke tillatt ved screening eller under den første behandlingssyklusen
   • Hemoglobin < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L; tidligere transfusjon av røde blodlegemer er tillatt)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN
   • AST eller ALT > 2,5 × ULN. For pasienter med levermetastaser, ASAT eller ALAT > 5 × ULN
   • Totalt serumbilirubin > 1,5 mg/dL eller > 3 × ULN for pasienter med arvelig benign hyperbilirubinemi
9. Korrigert QT-intervall (QTc) ved bruk av Fridericias formelverdi > 480 msek ved screening; familie eller personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier inkludert ventrikulær bigeminy ved screening; tidligere medikamentindusert QTc-forlengelse eller behov for behandling med medisiner som er kjent eller mistenkt for å gi forlengede QTc-intervaller på elektrokardiogram (EKG).
10. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), hjerteinfarkt innen 12 måneder før oppstart av studiebehandling, eller ustabil eller dårlig kontrollert angina pectoris, inkludert Prinzmetal variant angina pectoris.
11. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling.
12. Ethvert positivt testresultat for hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
13. Kjent historie med testing positivt for humant immunsviktvirus eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
14. Anamnese med grad ≥ 3 allergi mot humane monoklonale antistoffer.
15. Fanger eller pasienter som er ufrivillig fengslet.
16. Pasienter som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom.
17. Gravide eller ammende kvinner.
18. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.