FLU-vワクチンをテストするための無作為化二重盲検プラセボ対照第IIb相試験

理論的根拠: 現在の季節性インフルエンザ ワクチンは、主にウイルス膜糖タンパク質に対する免疫応答を誘導します。 しかし、これらのタンパク質は、抗原ドリフトと呼ばれるプロセスによって連続的な変異を受けます。 免疫逃避を防ぐために、最新の予測されたウイルス株による毎年のワクチン接種が採用されています。 このようなワクチン接種戦略は、不便さとコストの非効率性をもたらすだけでなく、ワクチン接種された株が実際に循環している株と一致しない場合、防御効果が低くなります。 後者の点は、大規模な地理的領域が影響を受け、一般集団が抗原シフトのために新たに再分類されたウイルス株に慣れていないパンデミックの発生時に特に懸念されます。

目的: 健康な成人のインフルエンザ A および B ウイルスの保存された免疫原性領域を標的とするインフルエンザ ワクチン (FLU-v、懸濁液として、またはエマルジョンとしてアジュバントとして) の安全性と免疫原性を評価すること、特に 42 での TH1 サイトカイン応答が最初の注射の 180 日後は、アジュバントを添加した FLU-v とアジュバントを添加していない FLU-v の方が、プラセボよりも長くなっています。

研究デザイン: 合計 222 人の研究参加者が募集されます。 この研究は、2 つの要因が治療 (FLU-v / プラセボ) と製剤 (非アジュバント / 懸濁液、アジュバント / エマルジョン) である要因計画に従います。 被験者は、次のいずれかの治療レジメンに 2 つの層 (18 歳から 40 歳、41 歳から 60 歳) に無作為に割り付けられます。

• グループ 1 (n=74): 0 日目と 21 日目の pH 中性 HCl/NaOH (0.5mL) 中の懸濁液としての FLU-v (アジュバントなし)
• グループ 2 (n=74): (0.5mL) 0 日目に注射用水 (WFI)、21 日目に生理食塩水 (0.5mL) に乳化した ISA-51 アジュバント添加 FLU-v
• グループ 3 (n=37): 0 日目と 21 日目に生理食塩水 (0.5mL)
• グループ 4 (n=37): 0 日目に WFI および ISA-51 エマルジョン (0.5mL)、21 日目に生理食塩水 (0.5mL)

各投与は皮下投与される。 要請されたおよび要請されていない有害事象（AE）は、42日目までAEアンケート/日記カードによって収集されます。 有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）は、調査期間全体にわたって収集されます。 治療は、2016 年 12 月に始まる次のインフルエンザ シーズンに備えて、2016 年の第 3 四半期から開始されます。 FLU-v特異的な細胞性および体液性免疫応答。 重症度を確認するための臨床症状スコアと、RT-PCRで確認されたインフルエンザAおよび/またはB感染の発生率は、その後のインフルエンザシーズン（2016年12月から2017年3月まで）に記録され、テストされたワクチンの臨床的有効性が決定されます。

研究対象：18～60歳の健康なボランティア。 介入: 0.01M HCl (0.25ml) および 0.01M NaOH (0.25ml) で再構成して 0.5ml の容量にするか、または WFI (注射用水) で乳化した 500 マイクログラムの総ペプチドを含む FLU-v 治験用インフルエンザワクチン凍結乾燥製品、0.25ml) および ISA-51 (0.25ml) を 0.5ml の容量にします。

主要な研究パラメーター/エンドポイント: 免疫原性について: FLU-v ワクチン接種後 42 および 180 日目のすべてのグループで、細胞性免疫応答、特に TH1 サイトカインの治療間のベースライン (0 日目) からの変化を比較します。 安全のために：（1）研究ワクチン（FLU-v）の最後の投与から21日後まで、すべての被験者の要請されたAEを評価する。 (2) FLU-vの最初の投与後、研究期間全体にわたって、すべての被験者における未承諾のAEおよびSAEを評価すること。

二次研究パラメーター/エンドポイント: FLU-v ワクチン接種後 42 および 180 日ですべてのグループのベースラインから FLU-v および TH2 サイトカインに固有の体液性免疫応答を評価します。

探索的研究のパラメーター/エンドポイント: 免疫原性: FLU-v ワクチン接種後 42 日および 180 日で、すべてのグループの ELISPOT (酵素結合免疫スポット) などの追加の CMI アッセイに基づいて、細胞性免疫応答のベースラインからの変化をサブセットで評価する無作為に選んだ科目。

臨床効果：（1）2016年から2017年のインフルエンザシーズン中のすべての被験者におけるRT-PCRで確認されたインフルエンザAおよび/またはB感染の発生率の減少におけるFLU-vワクチンの有効性を評価すること。 (2) 2016 年から 2017 年のインフルエンザシーズン中に、RT-PCR で確認されたインフルエンザ A および/または B 感染症例における症状スコアの減少における FLU-v ワクチンの有効性を評価すること。 有効性と細胞性および体液性反応との関係は、可能であれば調査されます。

FLU-vの免疫原性に対する以前のインフルエンザワクチン接種の影響は、過去24か月以上のインフルエンザワクチンへの曝露に基づいてデータを層別化した後、事後探索的分析で評価されます。

参加、利益、およびグループの関連性に関連する負担とリスクの性質と程度:

IMP の意図されたアプリケーションは、強化されたインフルエンザ特異的免疫応答を誘導することによってインフルエンザ ウイルス感染を防ぐための予防ワクチンとしてです。 FLU-v ワクチンは、天然の微粒子懸濁液 (つまり、 アジュバントなし）またはアジュバントで乳化。 粒子状および乳化したタンパク質調製物は、食細胞によって優先的に取り込まれます (例: 樹状細胞）一次免疫応答を誘導する役割を果たします。

アジュバントの有無にかかわらず、263 μg/回の最大 4 回用量または 553 μg/回の最大 2 回用量の FLU-v による治療は、全身毒性の徴候のない動物で十分に許容されました。 前臨床試験では、ISA 51 の皮下投与による全身毒性はありませんでした。 注射部位および場合によっては隣接する組織で、注射された材料は軽度の慢性炎症反応に囲まれたままでした。 IMP は、密封された使い捨てバイアルに懸濁するための凍結乾燥された形で 1 回の提示 (結合ペプチド 500 μg) で提供されるため、過剰摂取の可能性はほとんどありません。

FLU-vの安全性、忍容性、および免疫原性に関する単一施設の無作為二重盲検第I相研究では、この臨床試験で被験者に投与された用量（250μgおよび500μgのFLU-v）で安全性または忍容性の懸念は確認されませんでした被験者へのアジュバントの投与後、安全性または忍容性の懸念は確認されませんでした（1）。 FLU-v ワクチン候補は、ex vivo γ-インターフェロン産生によって測定されるように、ヒトにおいて免疫原性であることが実証されました (1)。

モンタニド ISA 51 の臨床経験は 1990 年代にさかのぼり、ほとんどの試験は癌と後天性免疫不全症候群 (AIDS) に関連していました。 現在、黒色腫、結腸直腸がん、前立腺がん、子宮頸がん、脳がん、白血病のがん治験が進行中です。 ワクチン接種の頻度は多くの場合 2 ～ 4 週間で、注射回数は最大 40 回に達することがあります。 免疫の経路は、ほとんどの場合皮下であり、注射量は最大 3mL に達することがあります。 最も一般的な局所反応は、注射部位の局所痛、圧痛、紅斑および肉芽腫です。 あまり頻繁ではありませんが、軽度から中等度の一過性の硬結と腫れが報告されています。 一般的な反応は、主に「悪寒、発熱、頭痛などの風邪のような症状」です。 嗜眠および吐き気も観察される。 強度は通常、軽度または中程度です。 通常、生物学的変化は観察されません。 プラセボ ワクチンは密封された使い捨てバイアルで提供されるため、過剰摂取の可能性はほとんどありません (インフルエンザ ウイルス (FLU-v) ワクチン研究者向けパンフレット、第 2.0 版、2015 年 9 月 7 日)。