En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase IIb-forsøk for å teste FLU-v-vaksine

Begrunnelse: Nåværende sesonginfluensavaksiner induserer hovedsakelig immunresponser mot virale membranglykoproteiner. Disse proteinene gjennomgår imidlertid kontinuerlige mutasjoner ved en prosess som kalles antigendrift. For å forhindre rømming av immunforsvaret, blir årlig vaksinasjon med de siste predikerte virusstammene vedtatt. En slik vaksinasjonsstrategi medfører ikke bare ulemper og kostnadsineffektivitet, men resulterer også i dårlig beskyttende effektivitet når de vaksinerte stammene ikke samsvarer med de faktiske sirkulerende stammene. Det siste punktet er spesielt bekymringsfullt under et pandemisk utbrudd, når et stort geografisk område er berørt og den generelle befolkningen er naiv for den nylig omsorterte virusstammen på grunn av antigenskifte.

Mål: Å evaluere sikkerheten og immunogenisiteten til influensavaksinen (FLU-v, som en suspensjon eller adjuvans som emulsjon) rettet mot konserverte immunogene regioner av influensa A- og B-virus hos friske voksne, spesielt for å vise at TH1-cytokinresponsen ved 42 og 180 dager etter den første injeksjonen er større i adjuvant FLU-v og ikke-adjuvant FLU-v enn i placebo.

Studiedesign: Totalt 222 studiedeltakere skal rekrutteres. Studien følger et faktorielt design hvor de to faktorene er behandling (FLU-v / placebo) og formulering (uten adjuvans / suspensjon, adjuvans / emulsjon). Forsøkspersoner vil bli randomisert i to lag (alder 18 til 40, alder 41 til 60) til ett av følgende behandlingsregimer:

• Gruppe 1 (n=74): FLU-v (uten adjuvans) som en suspensjon i pH-nøytral HCl/NaOH (0,5 ml) på dag 0 og dag 21
• Gruppe 2 (n=74): (0,5 ml) ISA-51-adjuvant FLU-v emulgert i vann for injeksjon (WFI) på dag 0, saltvann (0,5 ml) på dag 21
• Gruppe 3 (n=37): saltoppløsning (0,5 ml) på dag 0 og dag 21
• Gruppe 4 (n=37): WFI og ISA-51 emulsjon (0,5 ml) på dag 0, saltvann (0,5 ml) på dag 21

Hver administrering vil bli gitt subkutant. Ønskede og uønskede bivirkninger (AE) vil bli samlet inn med AE-spørreskjema/dagbokkort frem til dag 42. Bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli samlet inn for hele studieperioden. Behandlingene vil bli administrert fra og med tredje kvartal 2016 for å gi beskyttelse for den påfølgende influensasesongen som starter i desember 2016. Blodprøver vil bli tatt fra alle forsøkspersoner på dag 0 (før FLU-v-vaksinasjon), 42 (21 dager etter andre dosering) og 180 (159 dager etter andre dosering) for evaluering av FLU-v-spesifikk cellulær og humoral immunresponser. Kliniske symptomskårer for å fastslå alvorlighetsgrad og forekomst av RT-PCR-bekreftet influensa A og/eller B-infeksjon vil bli registrert i løpet av den påfølgende influensasesongen (desember 2016 til mars 2017) for å avgjøre klinisk effekt av de testede vaksinene.

Studiepopulasjon: Friske frivillige i alderen 18-60 år. Intervensjon: FLU-v influensavaksine lyofilisert produkt som inneholder 500 mikrogram totale peptider rekonstituert i enten 0,01 M HCl (0,25 ml) og 0,01 M NaOH (0,25 ml) for å oppnå et volum på 0,5 ml, eller emulgert i WFI (vann til injeksjon) , 0,25 ml) og ISA-51 (0,25 ml) for å oppnå et volum på 0,5 ml.

Primære studieparametere/endepunkter: For immunogenisitet: For å sammenligne endringen fra baseline (dag 0) mellom behandlinger i cellulære immunresponser, spesifikt TH1-cytokiner, i alle grupper 42 og 180 dager etter FLU-v-vaksinasjon. For sikkerhets skyld: (1) For å evaluere de etterspurte bivirkningene hos alle forsøkspersoner inntil 21 dager etter siste dosering av studievaksinen (FLU-v); (2) For å evaluere de uønskede bivirkningene og SAEene i alle fag for hele studieperioden etter den første doseringen av FLU-v.

Sekundære studieparametere/endepunkter: For å evaluere de humorale immunresponsene som er spesifikke for FLU-v- og TH2-cytokiner fra baseline i alle grupper 42 og 180 dager etter FLU-v-vaksinasjon.

Utforskende studieparametere/endepunkter: For immunogenisitet: For å evaluere endringen fra baseline i cellulære immunresponser basert på ytterligere CMI-analyser som ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) i alle grupper ved 42 og 180 dager etter FLU-v-vaksinasjon, i en undergruppe av emner valgt tilfeldig.

Klinisk effekt: (1) For å evaluere effekten av FLU-v-vaksine for å redusere forekomsten av RT-PCR-bekreftede influensa A- og/eller B-infeksjoner hos alle forsøkspersoner i influensasesongen 2016-2017. (2) For å evaluere effekten av FLU-v-vaksine i reduksjon av symptomscore blant RT-PCR-bekreftede influensa A- og/eller B-infeksjonstilfeller i influensasesongen 2016-2017. Forholdet mellom effekt og cellulær og humoral respons vil bli utforsket hvis mulig.

Effekten av tidligere influensavaksine på immunogenisiteten til FLU-v vil bli vurdert i en post-hoc eksplorativ analyse etter stratifisering av dataene basert på eksponering for influensavaksine de siste 24 månedene eller over.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

Den tiltenkte bruken av IMP er som en profylaktisk vaksine for å forhindre influensavirusinfeksjon ved å indusere en forbedret influensaspesifikk immunrespons. FLU-v-vaksinen er designet for å leveres enten som en naturlig partikkelformet suspensjon (dvs. ingen adjuvans) eller emulgert i adjuvans. Partikkelformede og emulgerte proteinpreparater tas fortrinnsvis opp av fagocytiske celler (f.eks. dendritiske celler) som er ansvarlige for å indusere primære immunresponser.

Behandling med FLU-v på inntil fire doser på 263 μg/tilfelle eller opptil to doser på 553 μg/tilfelle, med eller uten adjuvans, ble godt tolerert hos dyr uten tegn til systemisk toksisitet. I prekliniske studier resulterte subkutan administrering av ISA 51 ikke i systemisk toksisitet. På injeksjonsstedene og av og til i tilstøtende vev forble det injiserte materialet omgitt av en mild kronisk inflammatorisk respons. Siden IMP leveres i én presentasjon (500 μg av det kombinerte peptidet) i frysetørket form for suspensjon i et forseglet hetteglass for engangsbruk, er overdosering svært usannsynlig.

I en enkeltsenter, randomisert, dobbeltblind fase I-studie av sikkerheten, tolerabiliteten og immunogenisiteten til FLU-v ble det ikke identifisert noen sikkerhets- eller tolerabilitetsproblemer ved dosene som ble administrert (250 μg og 500 μg FLU-v) til forsøkspersonene i dette kliniske studiet. studie og ingen sikkerhets- eller tolerabilitetsproblemer ble identifisert etter administrering av adjuvansen til forsøkspersonene (1). FLU-v vaksinekandidat ble vist å være immunogen hos mennesker, målt ved ex vivo y-interferonproduksjon (1).

Klinisk erfaring med Montanide ISA 51 går tilbake til 1990-tallet, og de fleste studier var relatert til kreft og Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). For tiden pågår kreftforsøk innen melanom, kolorektal, prostata, livmorhalskreft, hjernekreft og leukemi. Vaksinasjonsfrekvensen er ofte mellom 2 og 4 uker, og antall injeksjoner kan nå opp til 40. Immuniseringsveien er oftest subkutan og injeksjonsvolumet kan nå opptil 3 ml. De vanligste lokale reaksjonene er lokale smerter, ømhet, erytem og granulom på injeksjonsstedet. Sjeldnere er milde til moderate forbigående indurasjoner og hevelse beskrevet. Generelle reaksjoner er hovedsakelig influensalignende symptomer som frysninger, feber og hodepine. Sløvhet og kvalme er også observert. Intensiteten er vanligvis mild eller moderat. Ingen biologiske endringer observeres generelt. Siden placebo-vaksinen leveres i et forseglet hetteglass for engangsbruk, er overdosering høyst usannsynlig (Influensavirus (FLU-v) vaksine Investigator's Brochure, utgave 2.0, 7. september 2015).