Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze IIb k testování vakcíny proti FLU-v

Odůvodnění: Současné sezónní vakcíny proti chřipce indukují především imunitní reakce proti virovým membránovým glykoproteinům. Tyto proteiny však podléhají neustálým mutacím procesem nazývaným antigenní drift. Aby se zabránilo imunitnímu úniku, je přijato každoroční očkování nejnovějšími předpokládanými virovými kmeny. Taková vakcinační strategie nejenže představuje nepohodlí a neefektivnost nákladů, ale také vede ke špatné ochranné účinnosti, když očkované kmeny neodpovídají skutečným cirkulujícím kmenům. Posledně jmenovaný bod je zvláště znepokojivý během vypuknutí pandemie, kdy je zasažena velká geografická oblast a obecná populace je naivní vůči nově přetříděnému virovému kmeni kvůli antigennímu posunu.

Cíl: Vyhodnotit bezpečnost a imunogenicitu vakcíny proti chřipce (FLU-v, jako suspenze nebo adjuvovaná jako emulze) zaměřené na konzervované imunogenní oblasti virů chřipky A a B u zdravých dospělých, zejména ukázat, že cytokinová odpověď TH1 ve 42. a 180 dní po první injekci je větší u FLU-v s adjuvans a FLU-v bez adjuvans než u placeba.

Návrh studie: Bude přijato celkem 222 účastníků studie. Studie se řídí faktoriálním uspořádáním, kde dva faktory jsou léčba (FLU-v / placebo) a formulace (bez adjuvans / suspenze, adjuvans / emulze). Subjekty budou randomizovány do dvou vrstev (věk 18 až 40 let, věk 41 až 60 let) do jednoho z následujících léčebných režimů:

• Skupina 1 (n=74): FLU-v (bez adjuvans) jako suspenze v pH neutrální HCl/NaOH (0,5 ml) v den 0 a den 21
• Skupina 2 (n=74): (0,5 ml) ISA-51-adjuvovaná FLU-v emulgovaná ve vodě pro injekci (WFI) v den 0, fyziologický roztok (0,5 ml) v den 21
• Skupina 3 (n=37): fyziologický roztok (0,5 ml) v den 0 a den 21
• Skupina 4 (n=37): WFI a emulze ISA-51 (0,5 ml) v den 0, fyziologický roztok (0,5 ml) v den 21

Každé podání bude podáváno subkutánně. Vyžádané a nevyžádané nežádoucí příhody (AE) budou shromažďovány pomocí dotazníku AE/karty deníku do 42. dne. Nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE) budou shromažďovány za celé období studie. Léčba bude podávána od třetího čtvrtletí roku 2016, aby byla zajištěna ochrana pro následující chřipkovou sezónu začínající v prosinci 2016. Vzorky krve budou odebrány všem subjektům v den 0 (před vakcinací FLU-v), 42 (21 dní po druhé dávce) a 180 (159 dní po druhé dávce) pro hodnocení FLU-v-specifických buněčných a humorálních imunitní reakce. Skóre klinických příznaků pro zjištění závažnosti a výskytu infekce chřipky A a/nebo B potvrzené RT-PCR bude zaznamenáno během následující chřipkové sezóny (prosinec 2016 až březen 2017), aby se rozhodlo o klinické účinnosti testovaných vakcín.

Populace studie: Zdraví dobrovolníci ve věku 18–60 let. Intervence: FLU-v lyofilizovaná vakcína proti chřipce obsahující 500 mikrogramů celkových peptidů rekonstituovaných buď v 0,01 M HCl (0,25 ml) a 0,01 M NaOH (0,25 ml) k dosažení objemu 0,5 ml, nebo emulgovaný ve WFI (voda na injekci , 0,25 ml) a ISA-51 (0,25 ml) pro dosažení objemu 0,5 ml.

Primární parametry studie/koncové body: Pro imunogenicitu: Pro srovnání změny od výchozí hodnoty (den 0) mezi léčbami v buněčných imunitních odpovědích, konkrétně cytokinech TH1, ve všech skupinách 42 a 180 dnů po vakcinaci FLU-v. Pro bezpečnost: (1) Vyhodnocení požadovaných AE u všech subjektů do 21 dnů po poslední dávce studované vakcíny (FLU-v); (2) Vyhodnotit nevyžádané AE a SAE u všech subjektů po celou dobu studie po první dávce FLU-v.

Sekundární parametry studie/koncové body: Vyhodnotit humorální imunitní odpovědi specifické pro cytokiny FLU-v a TH2 od výchozí hodnoty ve všech skupinách 42 a 180 dní po vakcinaci FLU-v.

Parametry/koncové body průzkumné studie: Pro imunogenicitu: K vyhodnocení změny od výchozí hodnoty v buněčných imunitních odpovědích na základě dalších testů CMI, jako je ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) ve všech skupinách 42 a 180 dnů po vakcinaci FLU-v v podskupině náhodně vybraných předmětů.

Klinická účinnost: (1) Vyhodnotit účinnost vakcíny FLU-v při snižování výskytu infekcí chřipkou A a/nebo B potvrzených RT-PCR u všech subjektů během chřipkové sezóny 2016-2017. (2) Vyhodnotit účinnost vakcíny FLU-v při snižování skóre symptomů u případů infekce chřipky A a/nebo B potvrzených RT-PCR během chřipkové sezóny 2016-2017. Bude-li to možné, bude zkoumán vztah mezi účinností a buněčnou a humorální odpovědí.

Účinek předchozí vakcinace proti chřipce na imunogenicitu FLU-v bude hodnocen v post-hoc průzkumné analýze po stratifikaci dat na základě expozice vakcíně proti chřipce v předchozích 24 měsících nebo více.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a skupinovou příbuzností:

Zamýšlená aplikace IMP je jako profylaktická vakcína k prevenci infekce virem chřipky indukcí zesílené imunitní odpovědi specifické pro chřipku. Vakcína FLU-v je navržena tak, aby byla podávána buď jako suspenze přírodních částic (tj. žádné adjuvans) nebo emulgované v adjuvans. Částicové a emulgované proteinové přípravky jsou přednostně přijímány fagocytujícími buňkami (např. dendritické buňky) odpovědné za indukci primární imunitní odpovědi.

Léčba FLU-v až čtyřmi dávkami 263 μg/příležitost nebo až dvěma dávkami 553 μg/příležitost, s adjuvans nebo bez něj, byla zvířaty dobře tolerována bez známek systémové toxicity. V předklinických studiích nevedlo subkutánní podání ISA 51 k žádné systémové toxicitě. V místech vpichu a příležitostně v přilehlé tkáni zůstal injikovaný materiál obklopen mírnou chronickou zánětlivou reakcí. Protože IMP je poskytován v jedné prezentaci (500 μg kombinovaného peptidu) v lyofilizované formě pro suspenzi v uzavřené lahvičce na jedno použití, předávkování je vysoce nepravděpodobné.

V jediné, randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze I bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity FLU-v nebyly zjištěny žádné obavy týkající se bezpečnosti nebo snášenlivosti při dávkách podávaných (250 μg a 500 μg FLU-v) subjektům v této klinické studii. studie a po podání adjuvans subjektům nebyly zjištěny žádné obavy týkající se bezpečnosti nebo snášenlivosti (1). Bylo prokázáno, že kandidát na vakcínu FLU-v je imunogenní u lidí, jak bylo měřeno ex vivo produkcí y-interferonu (1).

Klinické zkušenosti s přípravkem Montanide ISA 51 se datují do 90. let 20. století a většina studií se týkala rakoviny a syndromu získané imunodeficience (AIDS). V současné době probíhají studie rakoviny u melanomu, kolorektálního karcinomu, rakoviny prostaty, děložního čípku, rakoviny mozku a leukémie. Frekvence očkování se často pohybuje mezi 2 a 4 týdny a počet injekcí může dosáhnout až 40. Cesta imunizace je nejčastěji subkutánní a objem injekce může dosáhnout až 3 ml. Nejčastějšími lokálními reakcemi jsou lokální bolest, citlivost, erytém a granulom v místě vpichu. Méně často jsou popisovány mírné až středně těžké přechodné indurace a otoky. Celkové reakce jsou převážně příznaky podobné chřipce, jako je zimnice, horečka a bolesti hlavy. Také je pozorována letargie a nevolnost. Intenzita je obvykle mírná nebo střední. Obecně nejsou pozorovány žádné biologické změny. Vzhledem k tomu, že placebo vakcína je dodávána v uzavřené lahvičce na jedno použití, předávkování je vysoce nepravděpodobné (Vakcína proti chřipkovému viru (FLU-v) Investigator's Brochure, vydání 2.0, 7. září 2015).