Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IIb по тестированию вакцины против FLU-v

Обоснование: современные вакцины против сезонного гриппа в основном вызывают иммунный ответ против гликопротеинов вирусной мембраны. Однако эти белки подвергаются непрерывным мутациям в результате процесса, называемого антигенным дрейфом. Для предотвращения ускользания от иммунитета принимается ежегодная вакцинация последними предсказанными штаммами вируса. Такая стратегия вакцинации не только создает неудобства и неэффективна с точки зрения затрат, но также приводит к низкой эффективности защиты, когда вакцинированные штаммы не соответствуют реальным циркулирующим штаммам. Последний момент вызывает особую озабоченность во время вспышки пандемии, когда поражена большая географическая территория, а население в целом не восприимчиво к вновь отобранному вирусному штамму из-за антигенного сдвига.

Цель: оценить безопасность и иммуногенность противогриппозной вакцины (FLU-v, в виде суспензии или адъюванта в виде эмульсии), нацеленной на консервативные иммуногенные области вирусов гриппа А и В у здоровых взрослых, в частности, показать, что цитокиновый ответ TH1 в возрасте 42 и через 180 дней после первой инъекции больше в группе FLU-v с адъювантом и FLU-v без адъюванта, чем в группе плацебо.

Дизайн исследования: Всего будет набрано 222 участника исследования. Исследование следует факторному дизайну, где двумя факторами являются лечение (FLU-v/плацебо) и лекарственная форма (без адъюванта/суспензия, с адъювантом/эмульсия). Субъекты будут рандомизированы в две группы (в возрасте от 18 до 40 лет и в возрасте от 41 до 60 лет) в одну из следующих схем лечения:

• Группа 1 (n=74): FLU-v (без адъюванта) в виде суспензии в HCl/NaOH с нейтральным pH (0,5 мл) в день 0 и день 21.
• Группа 2 (n=74): (0,5 мл) ISA-51-адъюванта FLU-v, эмульгированного в воде для инъекций (WFI) в день 0, физиологическом растворе (0,5 мл) в день 21.
• Группа 3 (n=37): физиологический раствор (0,5 мл) в день 0 и день 21.
• Группа 4 (n=37): эмульсия WFI и ISA-51 (0,5 мл) в день 0, физиологический раствор (0,5 мл) в день 21.

Каждое введение будет вводиться подкожно. Запрашиваемые и нежелательные нежелательные явления (НЯ) будут собираться с помощью анкеты/дневника НЯ до 42-го дня. Данные о нежелательных явлениях (НЯ) и серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) будут собираться за весь период исследования. Лечение будет проводиться с третьего квартала 2016 года, чтобы обеспечить защиту от следующего сезона гриппа, который начнется в декабре 2016 года. Образцы крови будут взяты у всех субъектов в день 0 (до вакцинации против FLU-v), 42 (21 день после второй дозы) и 180 (159 дней после второй дозы) для оценки FLU-v-специфических клеточных и гуморальных клеток. иммунные реакции. Баллы клинических симптомов для определения тяжести и частоты инфицирования гриппом А и/или В, подтвержденного ОТ-ПЦР, будут регистрироваться в течение последующего сезона гриппа (с декабря 2016 г. по март 2017 г.) для определения клинической эффективности протестированных вакцин.

Исследуемая группа: здоровые добровольцы в возрасте 18-60 лет. Вмешательство: лиофилизированный продукт исследуемой противогриппозной вакцины FLU-v, содержащий 500 мкг всех пептидов, восстановленных либо в 0,01 М HCl (0,25 мл), либо в 0,01 М NaOH (0,25 мл) до объема 0,5 мл, либо эмульгированных в воде для инъекций (вода для инъекций). , 0,25 мл) и ISA-51 (0,25 мл) до достижения объема 0,5 мл.

Первичные параметры исследования/конечные точки: Иммуногенность: сравнить изменение по сравнению с исходным уровнем (день 0) между видами лечения клеточных иммунных ответов, особенно цитокинов TH1, во всех группах через 42 и 180 дней после вакцинации против FLU-v. В целях безопасности: (1) оценить предполагаемые НЯ у всех субъектов в течение 21 дня после последней дозы исследуемой вакцины (FLU-v); (2) Оценить нежелательные НЯ и СНЯ у всех субъектов за весь период исследования после первой дозы FLU-v.

Вторичные параметры/конечные точки исследования: оценить гуморальные иммунные ответы, специфичные к цитокинам FLU-v и TH2, по сравнению с исходным уровнем во всех группах через 42 и 180 дней после вакцинации против FLU-v.

Параметры/конечные точки исследовательского исследования: Для иммуногенности: для оценки изменения клеточного иммунного ответа по сравнению с исходным уровнем на основе дополнительных анализов CMI, таких как ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot), во всех группах через 42 и 180 дней после вакцинации против FLU-v, в подмножестве предметов, выбранных случайным образом.

Клиническая эффективность: (1) Оценить эффективность вакцины FLU-v в снижении частоты инфицирования гриппом А и/или В, подтвержденным ОТ-ПЦР, у всех субъектов в течение сезона гриппа 2016–2017 гг. (2) Оценить эффективность вакцины против FLU-v в снижении количества баллов по шкале симптомов среди подтвержденных с помощью ОТ-ПЦР случаев заражения гриппом А и/или В в течение сезона гриппа 2016–2017 гг. По возможности будет изучена связь между эффективностью и клеточным и гуморальным ответом.

Влияние предыдущей вакцинации против гриппа на иммуногенность FLU-v будет оцениваться в ретроспективном исследовательском анализе после стратификации данных, основанных на контакте с противогриппозной вакциной в течение предыдущих 24 месяцев или более.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе:

Предполагаемое применение IMP - профилактическая вакцина для предотвращения заражения вирусом гриппа путем индукции усиленного специфического для гриппа иммунного ответа. Вакцина FLU-v предназначена для доставки либо в виде суспензии природных частиц (т.е. без адъюванта) или эмульгированы в адъюванте. Белковые препараты в виде частиц и эмульсий предпочтительно поглощаются фагоцитирующими клетками (например, дендритные клетки), ответственные за индукцию первичных иммунных ответов.

Лечение FLU-v до четырех доз по 263 мкг/раз или до двух доз по 553 мкг/раз с адъювантом или без него хорошо переносилось животными без признаков системной токсичности. В доклинических исследованиях подкожное введение ISA 51 не приводило к системной токсичности. В местах инъекций и иногда в прилежащих тканях инъецированный материал оставался в окружении умеренной хронической воспалительной реакции. Поскольку ИМФ представлен в одной презентации (500 мкг комбинированного пептида) в лиофилизированной форме для приготовления суспензии в запечатанном одноразовом флаконе, передозировка маловероятна.

В одном центре рандомизированное двойное слепое исследование I фазы безопасности, переносимости и иммуногенности FLU-v не было выявлено никаких проблем с безопасностью или переносимостью при введении доз (250 мкг и 500 мкг FLU-v) субъектам в этом клиническом исследовании. исследование, и никаких проблем с безопасностью или переносимостью после введения адъюванта субъектам выявлено не было (1). Иммуногенность вакцины-кандидата от FLU-v была продемонстрирована для человека, что измерялось по продукции γ-интерферона ex vivo (1).

Клинический опыт применения Montanide ISA 51 восходит к 1990-м годам, и большинство испытаний были связаны с раком и синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). В настоящее время продолжаются исследования рака при меланоме, колоректальном раке, раке предстательной железы, раке шейки матки, мозге и лейкемии. Частота вакцинации часто составляет от 2 до 4 недель, а количество инъекций может доходить до 40. Путь иммунизации чаще всего подкожный, а объем инъекции может достигать 3 мл. Наиболее распространенными местными реакциями являются локальная боль, болезненность, эритема и гранулема в месте инъекции. Реже описываются преходящие уплотнения и отеки от легкой до умеренной степени. Общие реакции в основном представляют собой гриппоподобные симптомы, такие как озноб, лихорадка и головные боли. Наблюдаются также вялость и тошнота. Интенсивность обычно легкая или умеренная. Как правило, биологических изменений не наблюдается. Поскольку вакцина Плацебо поставляется в запечатанном одноразовом флаконе, передозировка маловероятна (Брошюра исследователя вакцины против вируса гриппа (FLU-v), выпуск 2.0, 7 сентября 2015 г.).