Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihe IIb koe FLU-v-rokotteen testaamiseksi

Perustelut: Nykyiset kausi-influenssarokotteet indusoivat pääasiassa immuunivasteita viruskalvon glykoproteiineja vastaan. Nämä proteiinit kuitenkin käyvät läpi jatkuvia mutaatioita prosessissa, jota kutsutaan antigeeniseksi driftiksi. Immuunijärjestelmän karkaamisen estämiseksi otetaan käyttöön vuosittaiset rokotukset uusimmilla ennustetuilla viruskannoilla. Tällainen rokotusstrategia ei ainoastaan ​​aiheuta haittoja ja kustannustehokkuutta, vaan johtaa myös huonoon suojatehokkuuteen, kun rokotetut kannat eivät täsmää todellisten kiertävien kantojen kanssa. Jälkimmäinen seikka on erityisen huolestuttava pandemian puhkeamisen aikana, kun suuri maantieteellinen alue vaikuttaa ja yleinen väestö on naiivi äskettäin uudelleen valikoidulle viruskannalle antigeenin siirtymän vuoksi.

Tavoite: Arvioida influenssarokotteen (FLU-v, suspensiona tai adjuvanttia emulsiona) turvallisuutta ja immunogeenisyyttä influenssa A- ja B-virusten konservoituneille immunogeenisille alueille terveillä aikuisilla, erityisesti osoittaa, että TH1-sytokiinivaste 42-vuotiaana ja 180 päivää ensimmäisen injektion jälkeen on suurempi adjuvanttia sisältävässä FLU-v:ssä ja ilman adjuvanttia FLU-v:ssä kuin lumelääkeryhmässä.

Tutkimuksen suunnittelu: Rekrytoidaan yhteensä 222 osallistujaa. Tutkimus noudattaa tekijäsuunnittelua, jossa kaksi tekijää ovat hoito (FLU-v / lumelääke) ja formulaatio (adjuvanttiton / suspensio, adjuvantti / emulsio). Koehenkilöt satunnaistetaan kahteen ryhmään (ikä 18-40, ikä 41-60) johonkin seuraavista hoito-ohjelmista:

• Ryhmä 1 (n = 74): FLU-v (ilman adjuvanttia) suspensiona pH-neutraalissa HCl/NaOH:ssa (0,5 ml) päivänä 0 ja päivänä 21
• Ryhmä 2 (n = 74): (0,5 ml) ISA-51-adjuvanttia sisältävä FLU-v emulgoituna injektioveteen (WFI) päivänä 0, suolaliuos (0,5 ml) päivänä 21
• Ryhmä 3 (n = 37): suolaliuos (0,5 ml) päivänä 0 ja päivänä 21
• Ryhmä 4 (n = 37): WFI- ja ISA-51-emulsio (0,5 ml) päivänä 0, suolaliuos (0,5 ml) päivänä 21

Jokainen annos annetaan ihon alle. Tilatut ja ei-toivotut haittatapahtumat (AE) kerätään AE-kyselylomakkeella/päiväkirjakortilla päivään 42 asti. Haittatapahtumat (AE) ja vakavat haittatapahtumat (SAE) kerätään koko tutkimusjakson ajalta. Hoidot aloitetaan vuoden 2016 kolmannesta vuosineljänneksestä alkaen, jotta saadaan suojaa seuraavalle joulukuussa 2016 alkavalle influenssakaudelle. Kaikilta koehenkilöiltä otetaan verinäytteitä päivänä 0 (ennen FLU-v-rokotusta), päivänä 42 (21 päivää toisen annoksen jälkeen) ja päivänä 180 (159 päivää toisen annoksen jälkeen) FLU-v-spesifisen solu- ja humoraalisen rokotuksen arvioimiseksi. immuunivasteet. Kliiniset oirepisteet RT-PCR-vahvistetun influenssa A- ja/tai B-infektion vakavuuden ja ilmaantuvuuden varmistamiseksi kirjataan seuraavan influenssakauden aikana (joulukuu 2016–maaliskuu 2017), jotta voidaan päättää testattujen rokotteiden kliinisestä tehosta.

Tutkimuspopulaatio: Terveet vapaaehtoiset iältään 18-60 vuotta. Interventio: FLU-v-tutkimuksellinen influenssarokote kylmäkuivattu tuote, joka sisältää 500 mikrogrammaa peptidien kokonaismäärää liuotettuna joko 0,01 M HCl:ään (0,25 ml) ja 0,01 M NaOH:iin (0,25 ml) 0,5 ml:n tilavuuteen tai emulgoituna WFI:hen (injektioveteen). 0,25 ml) ja ISA-51 (0,25 ml) 0,5 ml:n tilavuuden saavuttamiseksi.

Ensisijaiset tutkimusparametrit/päätepisteet: Immunogeenisyyden osalta: Vertailla muutosta lähtötasosta (päivä 0) hoitojen välillä soluimmuunivasteissa, erityisesti TH1-sytokiineissa, kaikissa ryhmissä 42 ja 180 päivää FLU-v-rokotuksen jälkeen. Turvallisuussyistä: (1) arvioida pyydetyt AE:t kaikissa koehenkilöissä 21 päivään asti viimeisen tutkimusrokotteen (FLU-v) annoksen jälkeen; (2) Arvioida ei-toivottuja AE- ja SAE-tapauksia kaikissa koehenkilöissä koko tutkimusjakson ajan ensimmäisen FLU-v-annoksen jälkeen.

Toissijaiset tutkimusparametrit/päätepisteet: FLU-v- ja TH2-sytokiineille spesifisten humoraalisten immuunivasteiden arvioiminen lähtötasosta kaikissa ryhmissä 42 ja 180 päivää FLU-v-rokotuksen jälkeen.

Tutkimustutkimuksen parametrit/päätepisteet: Immunogeenisyyden osalta: Arvioida muutos lähtötasosta solujen immuunivasteissa lisättyjen CMI-määritysten, kuten ELISPOT (entsyymikytketty immunoSpot) perusteella kaikissa ryhmissä 42 ja 180 päivää FLU-v-rokotuksen jälkeen, alajoukossa satunnaisesti valituista aiheista.

Kliininen tehokkuus: (1) Arvioida FLU-v-rokotteen tehokkuutta RT-PCR-varmistettujen influenssa A- ja/tai B-infektioiden ilmaantuvuuden vähentämisessä kaikilla koehenkilöillä influenssakaudella 2016-2017. (2) Arvioida FLU-v-rokotteen tehokkuutta oirepisteiden vähentämisessä RT-PCR:llä varmistetuissa influenssa A- ja/tai B-infektiotapauksissa influenssakaudella 2016-2017. Tehon ja solu- ja humoraalisen vasteen välistä suhdetta tutkitaan, jos mahdollista.

Aiemman influenssarokotteen vaikutus FLU-v:n immunogeenisyyteen arvioidaan post hoc -tutkimusanalyysissä sen jälkeen, kun tiedot on kerrostettu influenssarokotteelle viimeisten 24 kuukauden aikana tai sitä vanhemman kuukauden aikana.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus:

IMP:n suunniteltu käyttö on profylaktisena rokotteena influenssavirusinfektion estämiseksi indusoimalla tehostettua influenssaspesifistä immuunivastetta. FLU-v-rokote on suunniteltu toimitettavaksi joko luonnollisesti hiukkasmaisena suspensiona (esim. ei adjuvanttia) tai emulgoitu adjuvanttiin. Fagosyyttisolut (esim. dendriittisolut), jotka ovat vastuussa primaaristen immuunivasteiden indusoinnista.

FLU-v-hoito enintään neljällä annoksella 263 µg/kerta tai enintään kahdella annoksella 553 µg/kerta adjuvantin kanssa tai ilman sitä siedettiin hyvin eläimillä, joilla ei ollut merkkejä systeemisestä toksisuudesta. Prekliinisissä tutkimuksissa ISA 51:n ihonalainen anto ei aiheuttanut systeemistä toksisuutta. Injektiokohdissa ja toisinaan viereisessä kudoksessa injektoitu materiaali pysyi lievän kroonisen tulehdusvasteen ympäröimänä. Koska IMP toimitetaan yhdessä pakkauksessa (500 μg yhdistettyä peptidiä) lyofilisoidussa muodossa suspensiota varten suljetussa kertakäyttöpullossa, yliannostus on erittäin epätodennäköistä.

Yhden keskuksen satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa vaiheen I tutkimuksessa FLU-v:n turvallisuudesta, siedettävyydestä ja immunogeenisuudesta ei havaittu turvallisuuteen tai siedettävyyteen liittyviä huolenaiheita koehenkilöille annetuilla annoksilla (250 μg ja 500 μg FLU-v) tässä kliinisessä tutkimuksessa. tutkimuksessa, eikä turvallisuuteen tai siedettävyyteen liittyviä ongelmia havaittu sen jälkeen, kun koehenkilöille annettiin adjuvanttia (1). FLU-v-rokotekandidaatin osoitettiin olevan immunogeeninen ihmisillä mitattuna ex vivo y-interferonin tuotannolla (1).

Kliiniset kokemukset Montanide ISA 51:stä ovat peräisin 1990-luvulta, ja useimmat tutkimukset liittyivät syöpään ja hankittuun immuunivajausoireyhtymään (AIDS). Tällä hetkellä syöpätutkimukset ovat käynnissä melanooman, paksusuolen-, eturauhas-, kohdunkaulan-, aivosyövän ja leukemian osalta. Rokotustiheys on usein 2–4 viikkoa ja injektioiden määrä voi olla jopa 40. Immunisaatioreitti on useimmiten ihonalainen ja injektiotilavuus voi olla jopa 3 ml. Yleisimmät paikalliset reaktiot ovat paikallinen kipu, arkuus, eryteema ja granulooma pistoskohdassa. Harvemmin kuvataan lieviä tai kohtalaisia ​​ohimeneviä kovettumia ja turvotusta. Yleiset reaktiot ovat pääasiassa flunssan kaltaisia ​​oireita, kuten vilunväristykset, kuume ja päänsärky. Myös letargiaa ja pahoinvointia havaitaan. Voimakkuus on yleensä lievää tai kohtalaista. Biologisia muutoksia ei yleensä havaita. Koska plaseborokote toimitetaan suljetussa kertakäyttöpullossa, yliannostus on erittäin epätodennäköistä (influenssavirus (FLU-v) -rokote Tutkijan esite, painos 2.0, 7. syyskuuta 2015).