Randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba fazy IIb w celu przetestowania szczepionki FLU-v

Uzasadnienie: Obecne szczepionki przeciwko grypie sezonowej indukują głównie odpowiedź immunologiczną przeciwko wirusowym glikoproteinom błonowym. Białka te podlegają jednak ciągłym mutacjom w procesie zwanym dryfem antygenowym. Aby zapobiec ucieczce immunologicznej, przyjmuje się coroczne szczepienia najnowszymi przewidywanymi szczepami wirusowymi. Taka strategia szczepień nie tylko stwarza niedogodności i nieefektywność kosztową, ale także skutkuje słabą skutecznością ochronną, gdy szczepione szczepy są niedopasowane do faktycznie krążących szczepów. Ta ostatnia kwestia jest szczególnie niepokojąca podczas wybuchu pandemii, kiedy dotknięty jest duży obszar geograficzny, a ogólna populacja jest naiwna w stosunku do nowo zmienionego szczepu wirusa z powodu przesunięcia antygenowego.

Cel: ocena bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki przeciw grypie (FLU-v, w postaci zawiesiny lub z adiuwantem w postaci emulsji) ukierunkowanej na konserwatywne regiony immunogenne wirusów grypy A i B u zdrowych osób dorosłych, w szczególności wykazanie, że odpowiedź cytokiny TH1 w 42. i 180 dni po pierwszym wstrzyknięciu jest większe w przypadku FLU-v z adiuwantem i FLU-v bez adiuwantu niż w przypadku placebo.

Projekt badania: Zrekrutowanych zostanie łącznie 222 uczestników badania. Badanie opiera się na schemacie czynnikowym, w którym dwa czynniki to leczenie (FLU-v / placebo) i preparat (bez adiuwantu / zawiesina, adiuwant / emulsja). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch warstw (w wieku od 18 do 40 lat, w wieku od 41 do 60 lat) do jednego z następujących schematów leczenia:

• Grupa 1 (n=74): FLU-v (bez adiuwantu) jako zawiesina w HCl/NaOH o obojętnym pH (0,5 ml) w dniu 0 i dniu 21
• Grupa 2 (n=74): (0,5 ml) FLU-v z adiuwantem ISA-51 zemulgowanym w wodzie do wstrzykiwań (WFI) w dniu 0, sól fizjologiczna (0,5 ml) w dniu 21
• Grupa 3 (n=37): roztwór soli fizjologicznej (0,5 ml) w dniu 0 i dniu 21
• Grupa 4 (n=37): emulsja WFI i ISA-51 (0,5 ml) w dniu 0, sól fizjologiczna (0,5 ml) w dniu 21

Każde podanie zostanie podane podskórnie. Zamawiane i niezamawiane zdarzenia niepożądane (AE) będą zbierane za pomocą kwestionariusza AE/kartki dziennika do dnia 42. Zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą gromadzone przez cały okres badania. Zabiegi będą stosowane od III kwartału 2016 roku w celu zapewnienia ochrony przed kolejnym sezonem grypowym rozpoczynającym się w grudniu 2016 roku. Próbki krwi zostaną pobrane od wszystkich osób w dniu 0 (przed szczepieniem przeciw FLU-v), 42 (21 dni po drugiej dawce) i 180 (159 dni po drugiej dawce) w celu oceny swoistej dla FLU-v komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologiczne. Oceny objawów klinicznych w celu ustalenia nasilenia i częstości występowania zakażenia grypą A i/lub B potwierdzonego metodą RT-PCR zostaną zarejestrowane podczas kolejnego sezonu grypowego (od grudnia 2016 r. do marca 2017 r.), aby zdecydować o skuteczności klinicznej badanych szczepionek.

Badana populacja: zdrowi ochotnicy w wieku 18-60 lat. Interwencja: FLU-v badana szczepionka przeciw grypie liofilizowana zawierająca 500 mikrogramów wszystkich peptydów rozpuszczona w 0,01 M HCl (0,25 ml) i 0,01 M NaOH (0,25 ml) do uzyskania objętości 0,5 ml lub zemulgowana w WFI (woda do wstrzykiwań) , 0,25 ml) i ISA-51 (0,25 ml) do uzyskania objętości 0,5 ml.

Podstawowe parametry/punkty końcowe badania: W przypadku immunogenności: porównanie zmiany od wartości początkowej (dzień 0) pomiędzy różnymi rodzajami leczenia w komórkowych odpowiedziach immunologicznych, w szczególności cytokin TH1, we wszystkich grupach 42 i 180 dni po szczepieniu przeciwko FLU-v. Ze względów bezpieczeństwa: (1) Aby ocenić zamówione AE u wszystkich pacjentów do 21 dni po ostatniej dawce badanej szczepionki (FLU-v); (2) Aby ocenić niezamówione AE i SAE u wszystkich osób przez cały okres badania po pierwszej dawce FLU-v.

Parametry/punkty końcowe badania drugorzędowego: ocena humoralnej odpowiedzi immunologicznej swoistej dla cytokin FLU-v i TH2 od wartości początkowej we wszystkich grupach 42 i 180 dni po szczepieniu FLU-v.

Parametry/punkty końcowe badania eksploracyjnego: Dla immunogenności: Ocena zmiany komórkowej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do wartości wyjściowej w oparciu o dodatkowe testy CMI, takie jak ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) we wszystkich grupach po 42 i 180 dniach od szczepienia FLU-v, w podgrupie z przedmiotów wybranych losowo.

Skuteczność kliniczna: (1) Ocena skuteczności szczepionki FLU-v w zmniejszaniu częstości występowania zakażeń grypą A i/lub B potwierdzonych metodą RT-PCR u wszystkich osób w sezonie grypowym 2016-2017. (2) Ocena skuteczności szczepionki FLU-v w zmniejszaniu nasilenia objawów wśród przypadków zakażenia grypą A i/lub B potwierdzonych metodą RT-PCR w sezonie grypowym 2016-2017. W miarę możliwości zostanie zbadany związek między skutecznością a odpowiedzią komórkową i humoralną.

Wpływ wcześniejszego szczepienia przeciw grypie na immunogenność FLU-v zostanie oceniony w eksploracyjnej analizie post-hoc po stratyfikacji danych w oparciu o ekspozycję na szczepionkę przeciw grypie w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub dłużej.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Zamierzonym zastosowaniem IMP jest profilaktyczna szczepionka zapobiegająca zakażeniu wirusem grypy poprzez indukowanie wzmocnionej specyficznej dla grypy odpowiedzi immunologicznej. Szczepionka FLU-v jest przeznaczona do podawania w postaci naturalnie rozdrobnionej zawiesiny (tj. bez adiuwanta) lub zemulgowane w adiuwancie. Cząsteczkowe i zemulgowane preparaty białkowe są preferencyjnie pobierane przez komórki fagocytujące (np. komórki dendrytyczne) odpowiedzialne za indukcję pierwotnych odpowiedzi immunologicznych.

Leczenie FLU-v do czterech dawek po 263 μg/raz lub do dwóch dawek 553 μg/raz, z adiuwantem lub bez, było dobrze tolerowane przez zwierzęta bez oznak toksyczności ogólnoustrojowej. W badaniach przedklinicznych podskórne podanie ISA 51 nie powodowało toksyczności ogólnoustrojowej. W miejscach wstrzyknięcia i sporadycznie w sąsiednich tkankach wstrzyknięty materiał pozostawał otoczony łagodną przewlekłą reakcją zapalną. Ponieważ IMP jest dostarczany w jednej porcji (500 μg połączonego peptydu) w postaci liofilizowanej do sporządzania zawiesiny w szczelnie zamkniętej fiolce jednorazowego użytku, przedawkowanie jest bardzo mało prawdopodobne.

W jednoośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu I fazy dotyczącym bezpieczeństwa, tolerancji i immunogenności FLU-v nie stwierdzono żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa ani tolerancji dawek (250 μg i 500 μg FLU-v) podawanych pacjentom w tym badaniu klinicznym badaniu i nie stwierdzono obaw dotyczących bezpieczeństwa ani tolerancji po podaniu adiuwantu pacjentom (1). Wykazano, że kandydat na szczepionkę FLU-v jest immunogenny u ludzi, co zmierzono na podstawie produkcji interferonu γ ex vivo (1).

Doświadczenie kliniczne z Montanide ISA 51 sięga lat 90. XX wieku, a większość badań dotyczyła raka i zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Obecnie trwają badania nad czerniakiem, rakiem jelita grubego, prostaty, szyjki macicy, mózgu i białaczką. Częstotliwość szczepień wynosi często od 2 do 4 tygodni, a liczba zastrzyków może sięgać nawet 40. Droga immunizacji jest najczęściej podskórna, a objętość wstrzyknięcia może dochodzić do 3 ml. Najczęstsze reakcje miejscowe to miejscowy ból, tkliwość, rumień i ziarniniak w miejscu wstrzyknięcia. Rzadziej opisywane są łagodne do umiarkowanych przejściowe stwardnienia i obrzęki. Reakcje ogólne to głównie objawy grypopodobne, takie jak dreszcze, gorączka i bóle głowy. Obserwuje się także letarg i nudności. Intensywność jest zwykle łagodna lub umiarkowana. Na ogół nie obserwuje się żadnych zmian biologicznych. Ponieważ szczepionka placebo jest dostarczana w zapieczętowanej fiolce jednorazowego użytku, przedawkowanie jest wysoce nieprawdopodobne (broszura badacza szczepionki przeciw wirusowi grypy (FLU-v), wydanie 2.0, 7 września 2015 r.).