En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas IIb-studie för att testa FLU-v-vaccin

Motivering: Nuvarande vaccin mot säsongsinfluensa inducerar huvudsakligen immunsvar mot virala membranglykoproteiner. Dessa proteiner genomgår emellertid kontinuerliga mutationer genom en process som kallas antigendrift. För att förhindra utrymning av immunförsvaret antas årlig vaccination med de senaste förutspådda virusstammarna. En sådan vaccinationsstrategi medför inte bara olägenheter och kostnadseffektivitet, utan resulterar också i dålig skyddseffektivitet när de vaccinerade stammarna inte matchar de faktiska cirkulerande stammarna. Den sistnämnda punkten är särskilt oroande under ett pandemiutbrott, när ett stort geografiskt område är drabbat och den allmänna befolkningen är naiv för den nyligen omarrangerade virala stammen på grund av antigenförskjutning.

Syfte: Att utvärdera säkerheten och immunogeniciteten hos influensavaccinet (FLU-v, som suspension eller adjuvans som emulsion) som riktar sig till konserverade immunogena regioner av influensa A- och B-virus hos friska vuxna, särskilt för att visa att TH1-cytokinsvaret vid 42 och 180 dagar efter den första injektionen är högre i adjuvanserad FLU-v och icke-adjuvanserad FLU-v än i placebo.

Studiedesign: Totalt 222 studiedeltagare kommer att rekryteras. Studien följer en faktoriell design där de två faktorerna är behandling (FLU-v/placebo) och formulering (oadjuvanserad/suspension, adjuvanserad/emulsion). Försökspersoner kommer att randomiseras i två strata (ålder 18 till 40, ålder 41 till 60) till en av följande behandlingsregimer:

• Grupp 1 (n=74): FLU-v (utan adjuvans) som en suspension i pH-neutral HCl/NaOH (0,5 ml) på dag 0 och dag 21
• Grupp 2 (n=74): (0,5 ml) ISA-51-adjuvanserad FLU-v emulgerad i vatten för injektion (WFI) på dag 0, saltlösning (0,5 ml) på dag 21
• Grupp 3 (n=37): saltlösning (0,5 ml) på dag 0 och dag 21
• Grupp 4 (n=37): WFI och ISA-51 emulsion (0,5 ml) på dag 0, saltlösning (0,5 ml) på dag 21

Varje administrering kommer att ges subkutant. Önskade och oönskade biverkningar (AE) kommer att samlas in med AE-frågeformulär/dagbokskort fram till dag 42. Biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att samlas in för hela studieperioden. Behandlingarna kommer att ges med start i tredje kvartalet 2016 för att ge skydd för den efterföljande influensasäsongen som börjar i december 2016. Blodprover kommer att tas från alla försökspersoner på dag 0 (före FLU-v-vaccination), 42 (21 dagar efter den andra dosen) och 180 (159 dagar efter den andra dosen) för utvärdering av FLU-v-specifik cellulär och humoral immunsvar. Kliniska symtompoäng för att fastställa svårighetsgraden och förekomsten av RT-PCR-bekräftad influensa A- och/eller B-infektion kommer att registreras under den efterföljande influensasäsongen (december 2016 till mars 2017) för att avgöra den kliniska effekten av de testade vaccinerna.

Studiepopulation: Friska frivilliga i åldern 18-60 år. Intervention: FLU-v influensavaccin lyofiliserad produkt som innehåller 500 mikrogram totala peptider rekonstituerade i antingen 0,01 M HCl (0,25 ml) och 0,01 M NaOH (0,25 ml) för att uppnå en volym på 0,5 ml, eller emulgerad i WFI (vatten för injektion) 0,25 ml) och ISA-51 (0,25 ml) för att uppnå en volym av 0,5 ml.

Primära studieparametrar/endpoints: För immunogenicitet: För att jämföra förändringen från baslinjen (dag 0) mellan behandlingar av cellulära immunsvar, specifikt TH1-cytokiner, i alla grupper 42 och 180 dagar efter FLU-v-vaccination. För säkerhets skull: (1) Att utvärdera de efterfrågade biverkningarna hos alla försökspersoner fram till 21 dagar efter den sista dosen av studievaccinet (FLU-v); (2) Att utvärdera oönskade biverkningar och SAE hos alla försökspersoner under hela studieperioden efter den första dosen av FLU-v.

Sekundära studieparametrar/endpoints: För att utvärdera de humorala immunsvaren specifika för FLU-v- och TH2-cytokiner från baslinjen i alla grupper 42 och 180 dagar efter FLU-v-vaccination.

Exploratoriska studieparametrar/endpoints: För immunogenicitet: För att utvärdera förändringen från baslinjen i cellulära immunsvar baserat på ytterligare CMI-analyser såsom ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) i alla grupper vid 42 och 180 dagar efter FLU-v-vaccination, i en undergrupp ämnen som valts slumpmässigt.

Klinisk effekt: (1) För att utvärdera effektiviteten av FLU-v-vaccin för att minska förekomsten av RT-PCR bekräftade influensa A- och/eller B-infektioner hos alla försökspersoner under influensasäsongen 2016-2017. (2) För att utvärdera effekten av FLU-v-vaccin för att minska symtompoängen bland RT-PCR-bekräftade influensa A- och/eller B-infektionsfall under influensasäsongen 2016-2017. Förhållandet mellan effekt och cellulärt och humoralt svar kommer att undersökas om möjligt.

Effekten av tidigare influensavaccination på immunogeniciteten av FLU-v kommer att bedömas i en post-hoc explorativ analys efter stratifiering av data baserat på exponering för influensavaccinet under de senaste 24 månaderna eller mer.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna som är förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

Den avsedda tillämpningen av IMP är som ett profylaktiskt vaccin för att förhindra influensavirusinfektion genom att inducera ett förstärkt influensaspecifikt immunsvar. FLU-v-vaccinet är utformat för att levereras antingen som en naturligt partikelformig suspension (dvs. inget adjuvans) eller emulgerat i adjuvans. Partikelformiga och emulgerade proteinberedningar tas företrädesvis upp av fagocytiska celler (t.ex. dendritiska celler) ansvariga för att inducera primära immunsvar.

Behandling med FLU-v på upp till fyra doser på 263 μg/tillfälle eller upp till två doser på 553 μg/tillfälle, med eller utan adjuvans, tolererades väl hos djur utan tecken på systemisk toxicitet. I prekliniska studier resulterade subkutan administrering av ISA 51 inte i någon systemisk toxicitet. Vid injektionsställena och ibland i intilliggande vävnad förblev det injicerade materialet omgivet av en mild kronisk inflammatorisk respons. Eftersom IMP tillhandahålls i en presentation (500 μg av den kombinerade peptiden) i lyofiliserad form för suspension i en förseglad engångsflaska, är överdosering högst osannolik.

I en enkelcenter, randomiserad, dubbelblind fas I-studie av säkerhet, tolerabilitet och immunogenicitet av FLU-v identifierades inga säkerhets- eller tolerabilitetsproblem vid de doser som administrerades (250 μg och 500 μg FLU-v) till försökspersonerna i denna kliniska studie och inga säkerhets- eller tolerabilitetsproblem identifierades efter administrering av adjuvansen till försökspersonerna (1). FLU-v-vaccinkandidat visade sig vara immunogen hos människor, mätt med ex vivo y-interferonproduktion (1).

Klinisk erfarenhet av Montanide ISA 51 går tillbaka till 1990-talet och de flesta studier var relaterade till cancer och förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). För närvarande pågår cancerförsök inom melanom, kolorektal, prostata, livmoderhalscancer, hjärncancer och leukemi. Vaccinationsfrekvensen är ofta mellan 2 och 4 veckor, och antalet injektioner kan nå upp till 40. Immuniseringsvägen är oftast subkutan och injektionsvolymen kan nå upp till 3 ml. De vanligaste lokala reaktionerna är lokal smärta, ömhet, erytem och granulom på injektionsstället. Mer sällan beskrivs milda till måttliga övergående indurationer och svullnad. Allmänna reaktioner är främst influensaliknande symtom som frossa, feber och huvudvärk. Letargi och illamående observeras också. Intensiteten är vanligtvis mild eller måttlig. Inga biologiska förändringar observeras i allmänhet. Eftersom placebovaccinet tillhandahålls i en förseglad engångsflaska, är överdosering högst osannolik (Influensavirus (FLU-v) vaccin Investigator's Brochure, Edition 2.0, 7 september 2015).