Un essai de phase IIb randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo pour tester le vaccin FLU-v

Justification : Les vaccins actuels contre la grippe saisonnière induisent principalement des réponses immunitaires contre les glycoprotéines membranaires virales. Ces protéines subissent cependant des mutations continues par un processus appelé dérive antigénique. Pour prévenir l'évasion immunitaire, une vaccination annuelle avec les dernières souches virales prédites est adoptée. Une telle stratégie de vaccination pose non seulement des inconvénients et une inefficacité des coûts, mais entraîne également une faible efficacité protectrice lorsque les souches vaccinées ne correspondent pas aux souches en circulation réelles. Ce dernier point est particulièrement préoccupant lors d'une épidémie pandémique, lorsqu'une vaste zone géographique est touchée et que la population générale est naïve à la souche virale nouvellement réassortie en raison d'un changement antigénique.

Objectif : Évaluer l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin antigrippal (FLU-v, en suspension ou avec adjuvant en émulsion) ciblant les régions immunogènes conservées des virus influenza A et B chez l'adulte sain, en particulier pour montrer que la réponse des cytokines TH1 à 42 et 180 jours après la première injection est supérieure dans le FLU-v avec adjuvant et le FLU-v sans adjuvant que dans le placebo.

Conception de l'étude : Un total de 222 participants à l'étude seront recrutés. L'étude suit un plan factoriel où les deux facteurs sont le traitement (FLU-v / placebo) et la formulation (sans adjuvant / suspension, avec adjuvant / émulsion). Les sujets seront randomisés en deux strates (18 à 40 ans, 41 à 60 ans) pour l'un des schémas thérapeutiques suivants :

• Groupe 1 (n = 74) : FLU-v (sans adjuvant) sous forme de suspension dans du HCl/NaOH à pH neutre (0,5 mL) au jour 0 et au jour 21
• Groupe 2 (n = 74) : (0,5 mL) FLU-v avec adjuvant ISA-51 émulsifié dans de l'eau pour injection (WFI) au jour 0, solution saline (0,5 mL) au jour 21
• Groupe 3 (n = 37) : solution saline (0,5 mL) au jour 0 et au jour 21
• Groupe 4 (n = 37) : émulsion WFI et ISA-51 (0,5 mL) au jour 0, solution saline (0,5 mL) au jour 21

Chaque administration sera administrée par voie sous-cutanée. Les événements indésirables (EI) sollicités et non sollicités seront recueillis par questionnaire/carte de journal EI jusqu'au jour 42. Les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) seront recueillis pendant toute la durée de l'étude. Les traitements seront administrés à partir du troisième trimestre de 2016 afin de fournir une protection pour la saison grippale suivante à partir de décembre 2016. Des échantillons de sang seront prélevés sur tous les sujets au jour 0 (avant la vaccination FLU-v), 42 (21 jours après la deuxième dose) et 180 (159 jours après la deuxième dose) pour l'évaluation des cellules et humorales spécifiques de FLU-v. réponses immunitaires. Les scores des symptômes cliniques pour déterminer la gravité et l'incidence de l'infection grippale A et/ou B confirmée par RT-PCR seront enregistrés au cours de la saison grippale suivante (de décembre 2016 à mars 2017) pour décider de l'efficacité clinique des vaccins testés.

Population étudiée : Volontaires sains âgés de 18 à 60 ans. Intervention : produit lyophilisé du vaccin antigrippal expérimental FLU-v contenant 500 microgrammes de peptides totaux reconstitués dans du HCl 0,01 M (0,25 ml) et du NaOH 0,01 M (0,25 ml) pour atteindre un volume de 0,5 ml, ou émulsifié dans du WFI (eau pour injection). , 0,25 ml) et ISA-51 (0,25 ml) pour obtenir un volume de 0,5 ml.

Paramètres/critères principaux de l'étude : Pour l'immunogénicité : comparer le changement par rapport au départ (jour 0) entre les traitements dans les réponses immunitaires cellulaires, en particulier les cytokines TH1, dans tous les groupes 42 et 180 jours après la vaccination contre la FLU-v. Pour la sécurité : (1) Évaluer les EI sollicités chez tous les sujets jusqu'à 21 jours après la dernière administration du vaccin à l'étude (FLU-v) ; (2) Évaluer les EI et les EIG non sollicités chez tous les sujets pendant toute la période d'étude après la première dose de FLU-v.

Paramètres/critères secondaires de l'étude : Évaluer les réponses immunitaires humorales spécifiques aux cytokines FLU-v et TH2 à partir de l'inclusion dans tous les groupes 42 et 180 jours après la vaccination contre la FLU-v.

Paramètres/critères d'évaluation de l'étude exploratoire : Pour l'immunogénicité : pour évaluer le changement par rapport aux valeurs initiales des réponses immunitaires cellulaires sur la base de tests CMI supplémentaires tels que ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) dans tous les groupes à 42 et 180 jours après la vaccination contre la FLU-v, dans un sous-ensemble de sujets choisis au hasard.

Efficacité clinique : (1) Évaluer l'efficacité du vaccin FLU-v dans la réduction de l'incidence des infections grippales A et/ou B confirmées par RT-PCR chez tous les sujets au cours de la saison grippale 2016-2017. (2) Évaluer l'efficacité du vaccin FLU-v dans la réduction du score des symptômes chez les cas d'infection grippale A et/ou B confirmés par RT-PCR au cours de la saison grippale 2016-2017. La relation entre l'efficacité et la réponse cellulaire et humorale sera explorée si possible.

L'effet d'une précédente vaccination antigrippale sur l'immunogénicité de FLU-v sera évalué dans une analyse exploratoire post-hoc après stratification des données en fonction de l'exposition au vaccin antigrippal au cours des 24 mois précédents ou plus.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :

L'application prévue de l'IMP est en tant que vaccin prophylactique pour prévenir l'infection par le virus de la grippe en induisant une réponse immunitaire spécifique à la grippe améliorée. Le vaccin FLU-v est conçu pour être administré soit sous forme de suspension particulaire naturelle (c.-à-d. sans adjuvant) ou émulsifié en adjuvant. Les préparations de protéines particulaires et émulsifiées sont préférentiellement absorbées par les cellules phagocytaires (par ex. cellules dendritiques) responsables de l'induction des réponses immunitaires primaires.

Le traitement par FLU-v jusqu'à quatre doses de 263 μg/occasion ou jusqu'à deux doses de 553 μg/occasion, avec ou sans adjuvant, a été bien toléré chez les animaux ne présentant aucun signe de toxicité systémique. Dans les études précliniques, l'administration sous-cutanée d'ISA 51 n'a entraîné aucune toxicité systémique. Aux sites d'injection et occasionnellement dans les tissus adjacents, le matériau injecté est resté entouré d'une légère réponse inflammatoire chronique. Comme l'IMP est fourni dans une présentation (500 μg du peptide combiné) sous forme lyophilisée pour suspension dans un flacon scellé à usage unique, un surdosage est hautement improbable.

Dans une étude monocentrique, randomisée, en double aveugle de phase I sur l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité de FLU-v, aucun problème d'innocuité ou de tolérabilité n'a été identifié aux doses administrées (250 μg et 500 μg FLU-v) aux sujets de cette étude clinique. étude et aucun problème d'innocuité ou de tolérabilité n'a été identifié après l'administration de l'adjuvant aux sujets (1). Le vaccin candidat FLU-v s'est avéré immunogène chez l'homme, tel que mesuré par la production ex vivo d'interféron γ (1).

L'expérience clinique avec Montanide ISA 51 remonte aux années 1990 et la plupart des essais étaient liés au cancer et au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Actuellement, des essais sur le mélanome, le cancer colorectal, de la prostate, du col de l'utérus, du cerveau et la leucémie sont en cours. La fréquence de vaccination est souvent comprise entre 2 et 4 semaines, et le nombre d'injections peut atteindre jusqu'à 40. La voie d'immunisation est le plus souvent sous-cutanée et le volume d'injection peut atteindre jusqu'à 3 ml. Les réactions locales les plus courantes sont la douleur locale, la sensibilité, l'érythème et le granulome au site d'injection. Moins fréquemment, des indurations et gonflements transitoires légers à modérés sont décrits. Les réactions générales sont principalement des symptômes pseudo-grippaux tels que des frissons, de la fièvre et des maux de tête. Une léthargie et des nausées sont également observées. L'intensité est généralement légère ou modérée. Aucune modification biologique n'est généralement observée. Comme le vaccin placebo est fourni dans un flacon scellé à usage unique, un surdosage est hautement improbable (Influenza virus (FLU-v) vaccine Investigator's Brochure, Edition 2.0, 07 September 2015).