Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-IIb-Studie zum Testen des FLU-v-Impfstoffs

Begründung: Gegenwärtige saisonale Influenza-Impfstoffe induzieren hauptsächlich Immunantworten gegen virale Membranglykoproteine. Diese Proteine ​​unterliegen jedoch kontinuierlichen Mutationen durch einen Prozess, der als Antigendrift bezeichnet wird. Um eine Immunflucht zu verhindern, wird eine jährliche Impfung mit den neuesten vorhergesagten Virusstämmen eingeführt. Eine solche Impfstrategie bringt nicht nur Unannehmlichkeiten und Kosteneinsparungen mit sich, sondern führt auch zu einer geringen Schutzwirkung, wenn die geimpften Stämme nicht mit den tatsächlich zirkulierenden Stämmen übereinstimmen. Der letzte Punkt ist während eines Pandemieausbruchs besonders besorgniserregend, wenn ein großes geografisches Gebiet betroffen ist und die allgemeine Bevölkerung aufgrund einer Antigenverschiebung naiv gegenüber dem neu sortierten Virusstamm ist.

Ziel: Bewertung der Sicherheit und Immunogenität des Influenza-Impfstoffs (Grippe-v, als Suspension oder adjuvantiert als Emulsion), der auf konservierte immunogene Regionen der Influenza-A- und -B-Viren bei gesunden Erwachsenen abzielt, insbesondere um zu zeigen, dass die TH1-Zytokin-Antwort bei 42 und 180 Tage nach der ersten Injektion ist bei der adjuvantierten FLU-v und der nicht-adjuvantierten FLU-v größer als bei Placebo.

Studiendesign: Insgesamt werden 222 Studienteilnehmer rekrutiert. Die Studie folgt einem faktoriellen Design, bei dem die beiden Faktoren Behandlung (Grippe-v/Placebo) und Formulierung (ohne Adjuvans/Suspension, Adjuvans/Emulsion) sind. Die Probanden werden in zwei Schichten (Alter 18 bis 40, Alter 41 bis 60) zu einem der folgenden Behandlungsschemata randomisiert:

• Gruppe 1 (n=74): FLU-v (ohne Adjuvans) als Suspension in pH-neutraler HCl/NaOH (0,5 ml) an Tag 0 und Tag 21
• Gruppe 2 (n = 74): (0,5 ml) ISA-51-adjuvantiertes FLU-v, emulgiert in Wasser für Injektionszwecke (WFI) an Tag 0, Kochsalzlösung (0,5 ml) an Tag 21
• Gruppe 3 (n=37): Kochsalzlösung (0,5 ml) an Tag 0 und Tag 21
• Gruppe 4 (n = 37): WFI und ISA-51-Emulsion (0,5 ml) an Tag 0, Kochsalzlösung (0,5 ml) an Tag 21

Jede Verabreichung erfolgt subkutan. Erwünschte und unerbetene unerwünschte Ereignisse (AEs) werden per AE-Fragebogen/Tagebuchkarte bis zum 42. Tag erfasst. Unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) werden für den gesamten Studienzeitraum erfasst. Die Behandlungen werden ab dem dritten Quartal 2016 verabreicht, um einen Schutz für die folgende Grippesaison ab Dezember 2016 zu bieten. Blutproben werden von allen Probanden am Tag 0 (vor der Grippe-v-Impfung), 42 (21 Tage nach der zweiten Dosis) und 180 (159 Tage nach der zweiten Dosis) zur Bewertung der FLU-v-spezifischen zellulären und humoralen Werte entnommen Immunantworten. Klinische Symptom-Scores zur Bestimmung des Schweregrads und der Inzidenz einer RT-PCR-bestätigten Influenza-A- und/oder -B-Infektion werden während der anschließenden Influenza-Saison (Dezember 2016 bis März 2017) aufgezeichnet, um über die klinische Wirksamkeit der getesteten Impfstoffe zu entscheiden.

Studienpopulation: Gesunde Freiwillige im Alter von 18-60 Jahren. Intervention: FLU-v-Influenzaimpfstoff, lyophilisiertes Prüfprodukt mit 500 Mikrogramm Gesamtpeptiden, rekonstituiert entweder in 0,01 M HCl (0,25 ml) und 0,01 M NaOH (0,25 ml), um ein Volumen von 0,5 ml zu erreichen, oder emulgiert in WFI (Wasser für Injektionszwecke). , 0,25 ml) und ISA-51 (0,25 ml), um ein Volumen von 0,5 ml zu erreichen.

Primäre Studienparameter/Endpunkte: Zur Immunogenität: Vergleich der Veränderung der zellulären Immunantworten, insbesondere der TH1-Zytokine, gegenüber dem Ausgangswert (Tag 0) zwischen den Behandlungen in allen Gruppen 42 und 180 Tage nach der Grippe-v-Impfung. Zur Sicherheit: (1) Bewertung der angeforderten unerwünschten Ereignisse bei allen Probanden bis 21 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienimpfstoffs (GRIPPE-v); (2) Bewertung der unerwünschten UE und SUE bei allen Probanden für den gesamten Studienzeitraum nach der ersten Gabe von FLU-v.

Sekundäre Studienparameter/Endpunkte: Zur Bewertung der humoralen Immunantworten, die spezifisch für GLU-v- und TH2-Zytokine sind, ab dem Ausgangswert in allen Gruppen 42 und 180 Tage nach der FLU-v-Impfung.

Parameter/Endpunkte der explorativen Studie: Zur Immunogenität: Zur Bewertung der Veränderung der zellulären Immunantworten gegenüber dem Ausgangswert basierend auf zusätzlichen CMI-Tests wie ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) in allen Gruppen 42 und 180 Tage nach der Impfung gegen FLU-v, in einer Untergruppe von zufällig ausgewählten Fächern.

Klinische Wirksamkeit: (1) Bewertung der Wirksamkeit des FLU-v-Impfstoffs bei der Verringerung der Inzidenz von RT-PCR-bestätigten Influenza-A- und/oder -B-Infektionen bei allen Probanden während der Influenza-Saison 2016-2017. (2) Bewertung der Wirksamkeit des FLU-v-Impfstoffs bei der Reduzierung des Symptom-Scores bei RT-PCR-bestätigten Influenza-A- und/oder B-Infektionsfällen während der Influenza-Saison 2016-2017. Die Beziehung zwischen Wirksamkeit und zellulärer und humoraler Reaktion wird nach Möglichkeit untersucht.

Die Wirkung einer früheren Influenza-Impfung auf die Immunogenität von FLU-v wird in einer explorativen Post-hoc-Analyse nach Stratifizierung der Daten basierend auf der Exposition gegenüber dem Influenza-Impfstoff in den letzten 24 Monaten oder darüber bewertet.

Art und Umfang der Belastungen und Risiken der Teilhabe-, Leistungs- und Gruppenbindung:

Die beabsichtigte Anwendung des IMP ist als prophylaktischer Impfstoff zur Verhinderung einer Influenzavirusinfektion durch Induzieren einer verstärkten Influenza-spezifischen Immunantwort. Der FLU-v-Impfstoff ist so konzipiert, dass er entweder als natürliche Partikelsuspension (d. h. kein Adjuvans) oder in Adjuvans emulgiert. Partikuläre und emulgierte Proteinpräparate werden bevorzugt von Fresszellen (z.B. dendritische Zellen), die für die Induktion primärer Immunantworten verantwortlich sind.

Die Behandlung mit FLU-v mit bis zu vier Dosen von 263 μg/Gelegenheit oder bis zu zwei Dosen von 553 μg/Gelegenheit, mit oder ohne Adjuvans, wurde von den Tieren ohne Anzeichen einer systemischen Toxizität gut vertragen. In vorklinischen Studien führte die subkutane Verabreichung von ISA 51 zu keiner systemischen Toxizität. An den Injektionsstellen und gelegentlich im angrenzenden Gewebe blieb das injizierte Material von einer leichten chronischen Entzündungsreaktion umgeben. Da das IMP in einer Darreichungsform (500 μg des kombinierten Peptids) in lyophilisierter Form zur Suspension in einem versiegelten Fläschchen zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt wird, ist eine Überdosierung höchst unwahrscheinlich.

In einer monozentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-I-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität von FLU-v wurden bei den verabreichten Dosen (250 μg und 500 μg FLU-v) in dieser klinischen Studie keine Sicherheits- oder Verträglichkeitsbedenken identifiziert Studie und es wurden keine Sicherheits- oder Verträglichkeitsbedenken nach der Verabreichung des Adjuvans an die Probanden festgestellt (1). Der FLU-v-Impfstoffkandidat erwies sich beim Menschen als immunogen, gemessen an der Ex-vivo-γ-Interferon-Produktion (1).

Die klinische Erfahrung mit Montanide ISA 51 reicht bis in die 1990er Jahre zurück, und die meisten Studien betrafen Krebs und das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS). Derzeit laufen Krebsstudien bei Melanomen, Dickdarmkrebs, Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, Gehirnkrebs und Leukämie. Die Häufigkeit der Impfungen liegt oft zwischen 2 und 4 Wochen, und die Anzahl der Injektionen kann bis zu 40 erreichen. Der Weg der Immunisierung ist meistens subkutan und das Injektionsvolumen kann bis zu 3 ml erreichen. Die häufigsten lokalen Reaktionen sind lokaler Schmerz, Empfindlichkeit, Erythem und Granulom an der Injektionsstelle. Weniger häufig werden leichte bis mittelschwere vorübergehende Verhärtungen und Schwellungen beschrieben. Allgemeinreaktionen sind vor allem grippeähnliche Symptome wie Schüttelfrost, Fieber und Kopfschmerzen. Lethargie und Übelkeit werden ebenfalls beobachtet. Die Intensität ist in der Regel mild oder moderat. Im Allgemeinen werden keine biologischen Veränderungen beobachtet. Da der Placebo-Impfstoff in einer versiegelten Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt wird, ist eine Überdosierung höchst unwahrscheinlich (Influenzavirus (GLU-v)-Impfstoff Investigator's Brochure, Ausgabe 2.0, 7. September 2015).