Uno studio di fase IIb randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per testare il vaccino FLU-v

Razionale: gli attuali vaccini contro l'influenza stagionale inducono principalmente risposte immunitarie contro le glicoproteine ​​della membrana virale. Queste proteine, tuttavia, subiscono continue mutazioni mediante un processo chiamato deriva antigenica. Per prevenire la fuga immunitaria, viene adottata la vaccinazione annuale con gli ultimi ceppi virali previsti. Tale strategia di vaccinazione non solo pone inconvenienti e inefficienza in termini di costi, ma si traduce anche in una scarsa efficacia protettiva quando i ceppi vaccinati non corrispondono ai ceppi effettivamente circolanti. Quest'ultimo punto è particolarmente preoccupante durante un'epidemia pandemica, quando viene colpita una vasta area geografica e la popolazione generale è ingenua nei confronti del ceppo virale appena riassortito a causa dello spostamento antigenico.

Obiettivo: valutare la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino antinfluenzale (FLU-v, come sospensione o adiuvato come emulsione) mirato alle regioni immunogeniche conservate dei virus dell'influenza A e B negli adulti sani, in particolare per dimostrare che la risposta delle citochine TH1 a 42 e 180 giorni dopo la prima iniezione è maggiore nel FLU-v adiuvato e nel FLU-v non adiuvato rispetto al placebo.

Disegno dello studio: saranno reclutati un totale di 222 partecipanti allo studio. Lo studio segue un disegno fattoriale dove i due fattori sono il trattamento (FLU-v/placebo) e la formulazione (non adiuvato/sospensione, adiuvato/emulsione). I soggetti saranno randomizzati in due strati (dai 18 ai 40 anni, dai 41 ai 60 anni) a uno dei seguenti regimi di trattamento:

• Gruppo 1 (n=74): FLU-v (non adiuvato) come sospensione in HCl/NaOH a pH neutro (0,5 ml) il giorno 0 e il giorno 21
• Gruppo 2 (n=74): (0,5 ml) FLU-v adiuvato con ISA-51 emulsionato in acqua per preparazioni iniettabili (WFI) il giorno 0, soluzione salina (0,5 ml) il giorno 21
• Gruppo 3 (n=37): soluzione salina (0,5 ml) il giorno 0 e il giorno 21
• Gruppo 4 (n=37): emulsione WFI e ISA-51 (0,5 ml) il giorno 0, soluzione salina (0,5 ml) il giorno 21

Ogni somministrazione verrà somministrata per via sottocutanea. Gli eventi avversi richiesti e non richiesti (AE) saranno raccolti dal questionario AE/scheda del diario fino al giorno 42. Gli eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno raccolti per l'intero periodo di studio. I trattamenti saranno somministrati a partire dal terzo trimestre del 2016 al fine di fornire protezione per la successiva stagione influenzale a partire da dicembre 2016. Verranno prelevati campioni di sangue da tutti i soggetti il ​​giorno 0 (prima della vaccinazione FLU-v), 42 (21 giorni dopo la seconda dose) e 180 (159 giorni dopo la seconda dose) per la valutazione cellulare e umorale FLU-v-specifica risposte immunitarie. I punteggi dei sintomi clinici per accertare la gravità e l'incidenza dell'infezione da influenza A e/o B confermata da RT-PCR saranno registrati durante la successiva stagione influenzale (da dicembre 2016 a marzo 2017) per decidere l'efficacia clinica dei vaccini testati.

Popolazione in studio: volontari sani di età compresa tra 18 e 60 anni. Intervento: vaccino influenzale sperimentale FLU-v prodotto liofilizzato contenente 500 microgrammi di peptidi totali ricostituiti in 0,01 M HCl (0,25 ml) e 0,01 M NaOH (0,25 ml) per raggiungere un volume di 0,5 ml, o emulsionati in WFI (acqua per preparazioni iniettabili , 0,25 ml) e ISA-51 (0,25 ml) per ottenere un volume di 0,5 ml.

Parametri/endpoint primari dello studio: Per l'immunogenicità: confrontare la variazione rispetto al basale (giorno 0) tra i trattamenti nelle risposte immunitarie cellulari, in particolare le citochine TH1, in tutti i gruppi 42 e 180 giorni dopo la vaccinazione FLU-v. Per motivi di sicurezza: (1) valutare gli eventi avversi sollecitati in tutti i soggetti fino a 21 giorni dopo l'ultima somministrazione del vaccino in studio (FLU-v); (2) Valutare gli eventi avversi e gli eventi avversi non richiesti in tutti i soggetti per l'intero periodo di studio dopo la prima somministrazione di FLU-v.

Parametri/endpoint secondari dello studio: valutare le risposte immunitarie umorali specifiche alle citochine FLU-v e TH2 dal basale in tutti i gruppi 42 e 180 giorni dopo la vaccinazione FLU-v.

Parametri/endpoint dello studio esplorativo: Per l'immunogenicità: valutare la variazione rispetto al basale delle risposte immunitarie cellulari sulla base di ulteriori test CMI come ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) in tutti i gruppi a 42 e 180 giorni dopo la vaccinazione FLU-v, in un sottoinsieme di soggetti scelti a caso.

Efficacia clinica: (1) Valutare l'efficacia del vaccino FLU-v nel ridurre l'incidenza delle infezioni da influenza A e/o B confermate mediante RT-PCR in tutti i soggetti durante la stagione influenzale 2016-2017. (2) Valutare l'efficacia del vaccino FLU-v nella riduzione del punteggio dei sintomi tra i casi di infezione da influenza A e/o B confermati da RT-PCR durante la stagione influenzale 2016-2017. La relazione tra efficacia e risposta cellulare e umorale sarà esplorata se possibile.

L'effetto della precedente vaccinazione antinfluenzale sull'immunogenicità di FLU-v sarà valutato in un'analisi esplorativa post-hoc dopo la stratificazione dei dati basata sull'esposizione al vaccino antinfluenzale nei precedenti 24 mesi o più.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

L'applicazione prevista dell'IMP è come vaccino profilattico per prevenire l'infezione da virus dell'influenza inducendo una risposta immunitaria specifica per l'influenza potenziata. Il vaccino FLU-v è progettato per essere somministrato come sospensione di particolato naturale (ad es. senza adiuvante) o emulsionato in adiuvante. Le preparazioni proteiche particolate ed emulsionate sono assorbite preferenzialmente dalle cellule fagocitarie (ad es. cellule dendritiche) responsabili dell'induzione delle risposte immunitarie primarie.

Il trattamento con FLU-v fino a quattro dosi di 263 μg/occasione o fino a due dosi di 553 μg/occasione, con o senza adiuvante, è stato ben tollerato negli animali senza segni di tossicità sistemica. Negli studi preclinici, la somministrazione sottocutanea di ISA 51 non ha provocato tossicità sistemica. Nei siti di iniezione e occasionalmente nel tessuto adiacente il materiale iniettato è rimasto circondato da una lieve risposta infiammatoria cronica. Poiché l'IMP è fornito in una confezione (500 μg del peptide combinato) in forma liofilizzata per sospensione in un flaconcino monouso sigillato, il sovradosaggio è altamente improbabile.

In un unico centro, randomizzato, in doppio cieco, studio di fase I sulla sicurezza, tollerabilità e immunogenicità di FLU-v non sono stati identificati problemi di sicurezza o tollerabilità alle dosi somministrate (250 μg e 500 μg FLU-v) ai soggetti in questo studio clinico studio e non sono stati identificati problemi di sicurezza o tollerabilità dopo la somministrazione dell'adiuvante ai soggetti (1). È stato dimostrato che il candidato vaccino FLU-v è immunogenico nell'uomo, come misurato dalla produzione ex vivo di γ-interferone (1).

L'esperienza clinica con Montanide ISA 51 risale agli anni '90 e la maggior parte degli studi riguardava il cancro e la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Attualmente sono in corso studi sul cancro del melanoma, del colon-retto, della prostata, del collo dell'utero, del cancro al cervello e della leucemia. La frequenza della vaccinazione è spesso compresa tra 2 e 4 settimane e il numero di iniezioni può arrivare fino a 40. La via di immunizzazione è molto spesso sottocutanea e il volume di iniezione può raggiungere fino a 3 ml. Le reazioni locali più comuni sono dolore locale, dolorabilità, eritema e granuloma nel sito di iniezione. Meno frequentemente sono descritti indurimenti transitori e gonfiore da lievi a moderati. Le reazioni generali sono principalmente sintomi simil-influenzali come brividi, febbre e mal di testa. Si osservano anche letargia e nausea. L'intensità è generalmente lieve o moderata. Generalmente non si osservano cambiamenti biologici. Poiché il vaccino placebo è fornito in un flaconcino monouso sigillato, il sovradosaggio è altamente improbabile (Opuscolo dell'investigatore del vaccino contro il virus dell'influenza (FLU-v), edizione 2.0, 07 settembre 2015).