Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase IIb-studie om het FLU-v-vaccin te testen

Achtergrond: De huidige seizoensgriepvaccins induceren voornamelijk immuunresponsen tegen virale membraanglycoproteïnen. Deze eiwitten ondergaan echter continue mutaties door een proces dat antigene drift wordt genoemd. Om immuunontsnapping te voorkomen, wordt jaarlijkse vaccinatie met de nieuwste voorspelde virusstammen toegepast. Een dergelijke vaccinatiestrategie brengt niet alleen ongemak en kosteninefficiëntie met zich mee, maar resulteert ook in een slechte beschermende effectiviteit wanneer de gevaccineerde stammen niet overeenkomen met de werkelijk circulerende stammen. Dit laatste punt is vooral een punt van zorg tijdens een pandemische uitbraak, wanneer een groot geografisch gebied wordt getroffen en de algemene bevolking naïef is voor de nieuw geherassorteerde virale stam als gevolg van antigene verschuiving.

Doelstelling: Evaluatie van de veiligheid en immunogeniciteit van het griepvaccin (FLU-v, als suspensie of met adjuvans als emulsie) gericht op geconserveerde immunogene regio's van influenza A- en B-virussen bij gezonde volwassenen, in het bijzonder om aan te tonen dat de TH1-cytokinerespons op 42 en 180 dagen na de eerste injectie is groter bij de FLU-v met adjuvans en de FLU-v zonder adjuvans dan bij de placebo.

Onderzoeksopzet: In totaal zullen 222 studiedeelnemers worden aangeworven. De studie volgt een factorieel ontwerp waarbij de twee factoren behandeling (FLU-v / placebo) en formulering (zonder adjuvans / suspensie, met adjuvans / emulsie) zijn. Proefpersonen worden gerandomiseerd in twee strata (leeftijd 18 tot 40, leeftijd 41 tot 60) naar een van de volgende behandelingsregimes:

• Groep 1 (n=74): FLU-v (zonder adjuvans) als een suspensie in pH-neutraal HCl/NaOH (0,5 ml) op dag 0 en dag 21
• Groep 2 (n=74): (0,5 ml) ISA-51-geadjuveerd FLU-v geëmulgeerd in water voor injectie (WFI) op dag 0, zoutoplossing (0,5 ml) op dag 21
• Groep 3 (n=37): zoutoplossing (0,5 ml) op dag 0 en dag 21
• Groep 4 (n=37): WFI en ISA-51-emulsie (0,5 ml) op dag 0, zoutoplossing (0,5 ml) op dag 21

Elke toediening zal subcutaan worden toegediend. Gevraagde en ongevraagde bijwerkingen (AE's) worden tot dag 42 verzameld met een AE-vragenlijst/dagboekkaart. Bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) zullen gedurende de gehele onderzoeksperiode worden verzameld. De behandelingen zullen vanaf het derde kwartaal van 2016 worden toegediend om bescherming te bieden voor het daaropvolgende griepseizoen dat in december 2016 begint. Op dag 0 (vóór FLU-v-vaccinatie), 42 (21 dagen na de tweede dosering) en 180 (159 dagen na de tweede dosering) zullen bloedmonsters worden genomen van alle proefpersonen voor de evaluatie van FLU-v-specifieke cellulaire en humorale immuun reacties. Klinische symptoomscores om de ernst en de incidentie van RT-PCR-bevestigde influenza A- en/of B-infectie vast te stellen, zullen tijdens het daaropvolgende griepseizoen (december 2016 tot maart 2017) worden geregistreerd om de klinische werkzaamheid van de geteste vaccins te bepalen.

Studiepopulatie: Gezonde vrijwilligers van 18-60 jaar. Interventie: gelyofiliseerd product van griepvaccin voor onderzoek naar FLU-v dat 500 microgram totale peptiden bevat, gereconstitueerd in 0,01 M HCl (0,25 ml) en 0,01 M NaOH (0,25 ml) om een ​​volume van 0,5 ml te bereiken, of geëmulgeerd in WFI (water voor injectie). , 0,25 ml) en ISA-51 (0,25 ml) om een ​​volume van 0,5 ml te bereiken.

Primaire onderzoeksparameters/eindpunten: Voor immunogeniciteit: Vergelijking van de verandering ten opzichte van baseline (dag 0) tussen behandelingen in cellulaire immuunresponsen, met name TH1-cytokines, in alle groepen 42 en 180 dagen na FLU-v-vaccinatie. Voor de veiligheid: (1) evalueren van de gevraagde bijwerkingen bij alle proefpersonen tot 21 dagen na de laatste dosering van het onderzoeksvaccin (FLU-v); (2) Om de ongevraagde AE's en SAE's bij alle proefpersonen te evalueren gedurende de gehele onderzoeksperiode na de eerste dosering van FLU-v.

Secundaire onderzoeksparameters/eindpunten: evalueren van de humorale immuunresponsen die specifiek zijn voor FLU-v- en TH2-cytokines vanaf baseline in alle groepen 42 en 180 dagen na FLU-v-vaccinatie.

Verkennende studieparameters/eindpunten: Voor immunogeniciteit: Om de verandering ten opzichte van baseline in cellulaire immuunresponsen te evalueren op basis van aanvullende CMI-assays zoals ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) in alle groepen op 42 en 180 dagen na FLU-v-vaccinatie, in een subgroep van willekeurig gekozen onderwerpen.

Klinische werkzaamheid: (1) Om de werkzaamheid van het FLU-v-vaccin te evalueren bij het verminderen van de incidentie van door RT-PCR bevestigde influenza A- en/of B-infecties bij alle proefpersonen tijdens het griepseizoen 2016-2017. (2) Evaluatie van de werkzaamheid van het FLU-v-vaccin bij de verlaging van de symptoomscore bij door RT-PCR bevestigde gevallen van influenza A- en/of B-infectie tijdens het griepseizoen 2016-2017. Indien mogelijk zal de relatie tussen werkzaamheid en cellulaire en humorale respons worden onderzocht.

Het effect van eerdere griepvaccinatie op de immunogeniciteit van FLU-v zal worden beoordeeld in een post-hoc verkennende analyse na stratificatie van de gegevens op basis van blootstelling aan het griepvaccin in de voorgaande 24 maanden of langer.

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

De beoogde toepassing van het IMP is als een profylactisch vaccin om infectie met het influenzavirus te voorkomen door een versterkte griepspecifieke immuunrespons op te wekken. Het FLU-v-vaccin is ontworpen om te worden toegediend als een suspensie van natuurlijke deeltjes (d.w.z. geen adjuvans) of geëmulgeerd in adjuvans. Deeltjesvormige en geëmulgeerde eiwitpreparaten worden bij voorkeur opgenomen door fagocytische cellen (bijv. dendritische cellen) die verantwoordelijk zijn voor het opwekken van primaire immuunresponsen.

Behandeling met FLU-v tot vier doses van 263 μg/keer of tot twee doses van 553 μg/keer, met of zonder adjuvans, werd goed verdragen door dieren zonder tekenen van systemische toxiciteit. In preklinische onderzoeken resulteerde subcutane toediening van ISA 51 niet in systemische toxiciteit. Op de injectieplaatsen en soms in aangrenzend weefsel bleef het geïnjecteerde materiaal omgeven door een milde chronische ontstekingsreactie. Aangezien het IMP wordt geleverd in één presentatie (500 μg van het gecombineerde peptide) in gelyofiliseerde vorm voor suspensie in een verzegelde injectieflacon voor eenmalig gebruik, is overdosering hoogst onwaarschijnlijk.

In een gerandomiseerd, dubbelblind fase I-onderzoek in één centrum naar de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van FLU-v werden geen zorgen over de veiligheid of verdraagbaarheid vastgesteld bij de doses die werden toegediend (250 μg en 500 μg FLU-v) aan de proefpersonen in dit klinische onderzoek. studie en er werden geen veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen geïdentificeerd na toediening van het adjuvans aan de proefpersonen (1). Kandidaat FLU-v-vaccin bleek immunogeen te zijn bij mensen, gemeten aan de hand van ex vivo productie van γ-interferon (1).

Klinische ervaring met Montanide ISA 51 dateert uit de jaren 1990 en de meeste onderzoeken hadden betrekking op kanker en Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). Momenteel lopen er kankerproeven bij melanoom, colorectaal, prostaat, baarmoederhalskanker, hersenkanker en leukemie. Frequentie van vaccinatie is vaak tussen de 2 en 4 weken, en het aantal injecties kan oplopen tot 40. De immunisatieroute is meestal subcutaan en het injectievolume kan oplopen tot 3 ml. De meest voorkomende lokale reacties zijn lokale pijn, gevoeligheid, erytheem en granuloom op de injectieplaats. Minder vaak worden milde tot matige voorbijgaande verhardingen en zwellingen beschreven. Algemene reacties zijn voornamelijk griepachtige verschijnselen zoals koude rillingen, koorts en hoofdpijn. Lethargie en misselijkheid worden ook waargenomen. De intensiteit is meestal mild of matig. Er worden over het algemeen geen biologische veranderingen waargenomen. Aangezien het Placebo-vaccin wordt geleverd in een verzegelde injectieflacon voor eenmalig gebruik, is overdosering zeer onwaarschijnlijk (influenzavirus (FLU-v) vaccin Investigator's Brochure, editie 2.0, 7 september 2015).