Um estudo de Fase IIb randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para testar a vacina FLU-v

Justificativa: As atuais vacinas contra influenza sazonal induzem principalmente respostas imunes contra glicoproteínas de membrana viral. Essas proteínas, no entanto, sofrem mutações contínuas por um processo chamado deriva antigênica. Para evitar a fuga imune, adota-se a vacinação anual com as últimas cepas virais previstas. Essa estratégia de vacinação não só apresenta inconveniência e baixo custo, mas também resulta em baixa eficácia protetora quando as cepas vacinadas são incompatíveis com as cepas circulantes reais. O último ponto é especialmente preocupante durante um surto pandêmico, quando uma grande área geográfica é afetada e a população em geral não conhece a nova cepa viral reordenada devido à mudança antigênica.

Objetivo: Avaliar a segurança e imunogenicidade da vacina influenza (FLU-v, como uma suspensão ou adjuvante como emulsão) visando regiões imunogênicas conservadas dos vírus influenza A e B em adultos saudáveis, em particular para mostrar que a resposta da citocina TH1 em 42 e 180 dias após a primeira injeção é maior no FLU-v com adjuvante e FLU-v sem adjuvante do que no placebo.

Desenho do estudo: Um total de 222 participantes do estudo será recrutado. O estudo segue um desenho fatorial onde os dois fatores são tratamento (FLU-v/placebo) e formulação (sem adjuvante/suspensão, adjuvante/emulsão). Os indivíduos serão randomizados em dois estratos (18 a 40 anos, 41 a 60 anos) para um dos seguintes regimes de tratamento:

• Grupo 1 (n=74): FLU-v (sem adjuvante) como uma suspensão em pH neutro HCl/NaOH (0,5mL) no Dia 0 e Dia 21
• Grupo 2 (n=74): (0,5mL) FLU-v com adjuvante ISA-51 emulsificado em água para injeção (WFI) no dia 0, solução salina (0,5mL) no dia 21
• Grupo 3 (n=37): solução salina (0,5mL) no Dia 0 e Dia 21
• Grupo 4 (n=37): WFI e emulsão ISA-51 (0,5mL) no dia 0, solução salina (0,5mL) no dia 21

Cada administração será administrada por via subcutânea. Eventos adversos (EAs) solicitados e não solicitados serão coletados por questionário/cartão diário de EA até o dia 42. Eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs) serão coletados durante todo o período do estudo. Os tratamentos serão administrados a partir do terceiro trimestre de 2016, a fim de fornecer proteção para a temporada de gripe subsequente a partir de dezembro de 2016. Amostras de sangue serão coletadas de todos os indivíduos no dia 0 (antes da vacinação FLU-v), 42 (21 dias após a segunda dosagem) e 180 (159 dias após a segunda dosagem) para a avaliação celular e humoral específica da FLU-v respostas imunes. Os escores de sintomas clínicos para determinar a gravidade e a incidência de infecção por influenza A e/ou B confirmada por RT-PCR serão registrados durante a temporada de influenza subsequente (dezembro de 2016 a março de 2017) para decidir a eficácia clínica das vacinas testadas.

População do estudo: Voluntários saudáveis ​​com idade entre 18 e 60 anos. Intervenção: Produto liofilizado da vacina experimental contra influenza FLU-v contendo 500 microgramas de peptídeos totais reconstituídos em HCl 0,01 M (0,25 ml) e NaOH 0,01 M (0,25 ml) para atingir um volume de 0,5 ml ou emulsionado em WFI (água para injeção , 0,25ml) e ISA-51 (0,25ml) para atingir um volume de 0,5ml.

Parâmetros/pontos finais primários do estudo: Para imunogenicidade: Para comparar a alteração da linha de base (Dia 0) entre os tratamentos nas respostas imunes celulares, especificamente citocinas TH1, em todos os grupos 42 e 180 dias após a vacinação FLU-v. Para segurança: (1) Avaliar os EAs solicitados em todos os indivíduos até 21 dias após a última dose da vacina do estudo (FLU-v); (2) Avaliar os EAs e SAEs não solicitados em todos os indivíduos durante todo o período do estudo após a primeira dosagem de FLU-v.

Parâmetros/pontos finais secundários do estudo: Avaliar as respostas imunes humorais específicas para FLU-v e citocinas TH2 desde o início em todos os grupos 42 e 180 dias após a vacinação contra FLU-v.

Parâmetros/pontos finais do estudo exploratório: Para imunogenicidade: Para avaliar a alteração da linha de base nas respostas imunes celulares com base em ensaios CMI adicionais, como ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) em todos os grupos aos 42 e 180 dias após a vacinação FLU-v, em um subconjunto de assuntos escolhidos aleatoriamente.

Eficácia clínica: (1) Avaliar a eficácia da vacina FLU-v na redução da incidência de infecções por influenza A e/ou B confirmadas por RT-PCR em todos os indivíduos durante a temporada de influenza 2016-2017. (2) Avaliar a eficácia da vacina FLU-v na redução do escore de sintomas entre os casos de infecção por influenza A e/ou B confirmados por RT-PCR durante a temporada de influenza 2016-2017. A relação entre eficácia e resposta celular e humoral será explorada, se possível.

O efeito da vacinação anterior contra influenza na imunogenicidade do FLU-v será avaliado em uma análise exploratória post-hoc após a estratificação dos dados com base na exposição à vacina contra influenza nos últimos 24 meses ou mais.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo:

A aplicação pretendida do IMP é como uma vacina profilática para prevenir a infecção pelo vírus da gripe, induzindo uma resposta imune específica da gripe melhorada. A vacina FLU-v foi projetada para ser administrada como uma suspensão de partículas naturais (ou seja, sem adjuvante) ou emulsionado em adjuvante. As preparações de proteínas particuladas e emulsificadas são preferencialmente absorvidas por células fagocíticas (por exemplo, células dendríticas) responsáveis ​​por induzir respostas imunes primárias.

O tratamento com FLU-v de até quatro doses de 263 μg/ocasião ou até duas doses de 553 μg/ocasião, com ou sem adjuvante, foi bem tolerado em animais sem sinais de toxicidade sistêmica. Em estudos pré-clínicos, a administração subcutânea de ISA 51 não resultou em toxicidade sistêmica. Nos locais de injeção e ocasionalmente nos tecidos adjacentes, o material injetado permaneceu cercado por uma leve resposta inflamatória crônica. Como o IMP é fornecido em uma apresentação (500 μg do peptídeo combinado) na forma liofilizada para suspensão em um frasco selado de uso único, a superdosagem é altamente improvável.

Em um único centro, randomizado, duplo-cego estudo de fase I da segurança, tolerabilidade e imunogenicidade do FLU-v, nenhuma preocupação de segurança ou tolerabilidade foi identificada nas doses administradas (250 μg e 500 μg FLU-v) aos indivíduos neste estudo clínico estudo e nenhuma preocupação de segurança ou tolerabilidade foi identificada após a administração do adjuvante aos indivíduos (1). A candidata à vacina FLU-v demonstrou ser imunogênica em humanos, conforme medido pela produção ex vivo de interferon γ (1).

A experiência clínica com Montanide ISA 51 remonta à década de 1990 e a maioria dos estudos estava relacionada ao câncer e à Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Atualmente, os ensaios de câncer em melanoma, colorretal, próstata, cervical, câncer cerebral e leucemia estão em andamento. A frequência da vacinação é geralmente entre 2 e 4 semanas, e o número de injeções pode chegar a 40. A via de imunização na maioria das vezes é subcutânea e o volume de injeção pode chegar a 3mL. As reações locais mais comuns são dor local, sensibilidade, eritema e granuloma no local da injeção. Menos frequentemente, são descritos endurecimentos transitórios leves a moderados e edema. As reações gerais são principalmente sintomas semelhantes aos da gripe, como calafrios, febre e dores de cabeça. Letargia e náusea também são observadas. A intensidade é geralmente leve ou moderada. Geralmente não são observadas alterações biológicas. Como a vacina Placebo é fornecida em um frasco selado de uso único, a superdose é altamente improvável (Influenza virus (FLU-v) Folheto do Investigador, Edição 2.0, 07 de setembro de 2015).