Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos fázis IIb kísérlet az FLU-v vakcina tesztelésére

Indoklás: A jelenlegi szezonális influenza elleni vakcinák főként a vírus membránglikoproteinekjei ellen indukálnak immunválaszt. Ezek a fehérjék azonban az antigénsodródásnak nevezett folyamat révén folyamatos mutációkon mennek keresztül. Az immunrendszer megszökésének megakadályozása érdekében a legfrissebb előre jelzett vírustörzsekkel történő éves vakcinázást alkalmazzák. Az ilyen vakcinázási stratégia nemcsak kényelmetlenséggel és költséghatékonysággal jár, hanem rossz védelmi hatékonyságot is eredményez, ha a vakcinázott törzsek nem illeszkednek a ténylegesen keringő törzsekhez. Ez utóbbi pont különösen aggodalomra ad okot a világjárvány kitörése során, amikor nagy földrajzi terület érintett, és az általános populáció naiv az újonnan átválogatott vírustörzzsel szemben az antigéneltolódás miatt.

Célkitűzés: Az influenza A és B vírusok konzervált immunogén régióit célzó influenzavakcina (FLU-v, szuszpenzió vagy emulzió formájában) biztonságosságának és immunogenitásának értékelése egészséges felnőtteknél, különösen annak bizonyítása, hogy a TH1 citokin válasz 42 évesen. és 180 nappal az első injekció után nagyobb az adjuváns FLU-v és a nem adjuváns FLU-v, mint a placebóban.

A vizsgálat tervezése: Összesen 222 vizsgálati résztvevőt vesznek fel. A vizsgálat faktorális elrendezést követ, ahol a két tényező a kezelés (FLU-v / placebo) és a készítmény (adjuváns nélkül / szuszpenzió, adjuváns / emulzió). Az alanyokat véletlenszerűen két rétegbe osztják (18-40 évesek, 41-60 évesek) a következő kezelési rendek egyikére:

• 1. csoport (n=74): FLU-v (adjuváns nélkül) pH-semleges HCl/NaOH (0,5 ml) szuszpenzió formájában a 0. és a 21. napon
• 2. csoport (n=74): (0,5 ml) ISA-51-adjuváns FLU-v injekcióhoz való vízben emulgeálva (WFI) a 0. napon, sóoldat (0,5 ml) a 21. napon
• 3. csoport (n=37): sóoldat (0,5 ml) a 0. és a 21. napon
• 4. csoport (n=37): WFI és ISA-51 emulzió (0,5 ml) a 0. napon, sóoldat (0,5 ml) a 21. napon

Minden beadást subcutan kell beadni. A kért és kéretlen nemkívánatos események (AE) gyűjtése AE kérdőívvel/naplókártyával történik a 42. napig. A nemkívánatos eseményeket (AE) és a súlyos nemkívánatos eseményeket (SAE) a teljes vizsgálati időszakra vonatkozóan gyűjtik. A kezeléseket 2016 harmadik negyedévétől kezdődően adják be, hogy védelmet nyújtsanak a következő, 2016 decemberében kezdődő influenza szezonra. Minden alanytól vérmintát vesznek a 0. napon (az FLU-v vakcinázás előtt), a 42. napon (21. nappal a második adagolás után) és a 180. napon (159. nappal a második adagolás után) az FLU-v-specifikus sejtes és humorális állapot értékelésére. immunválaszok. A következő influenza szezonban (2016. decembertől 2017. márciusig) rögzítik az RT-PCR-rel megerősített influenza A és/vagy B fertőzés súlyosságának és előfordulási gyakoriságának megállapítására szolgáló klinikai tünetek pontszámait, hogy eldöntsék a tesztelt vakcinák klinikai hatékonyságát.

Vizsgálati populáció: 18-60 év közötti egészséges önkéntesek. Beavatkozás: FLU-v vizsgálati influenzavakcina liofilizált termék, amely 500 mikrogramm összes peptidet tartalmaz 0,01 M HCl-ben (0,25 ml) és 0,01 M NaOH-ban (0,25 ml) 0,5 ml térfogat eléréséig, vagy WFI-ben (injekcióhoz való víz) emulgeálva. 0,25 ml) és ISA-51-et (0,25 ml) 0,5 ml térfogat eléréséig.

Elsődleges vizsgálati paraméterek/végpontok: Immunogenitás szempontjából: A kezelések közötti változás összehasonlítása a sejtes immunválaszokban, különösen a TH1 citokinekben, minden csoportban 42. és 180. nappal az FLU-v vakcinázást követően. A biztonság kedvéért: (1) A kért mellékhatások értékelése minden alanynál a vizsgálati vakcina (FLU-v) utolsó adagolását követő 21 napig; (2) A kéretlen AE és SAE értékelése minden alanyban a teljes vizsgálati időszakra az FLU-v első adagolása után.

Másodlagos vizsgálati paraméterek/végpontok: Az FLU-v és TH2 citokinekre specifikus humorális immunválaszok értékelése a kiindulási állapottól számítva minden csoportban 42. és 180. nappal az FLU-v vakcinázást követően.

Feltáró vizsgálati paraméterek/végpontok: Immunogenitásra: A celluláris immunválaszok kiindulási értékhez viszonyított változásának értékelése további CMI-vizsgálatok, például ELISPOT (enzimhez kötött ImmunoSpot) alapján minden csoportban az FLU-v vakcinázást követő 42. és 180. napon, egy alcsoportban véletlenszerűen kiválasztott tantárgyak közül.

Klinikai hatékonyság: (1) Az FLU-v vakcina hatékonyságának értékelése az RT-PCR által igazolt influenza A és/vagy B fertőzések előfordulásának csökkentésében minden alanynál a 2016-2017-es influenza szezonban. (2) Az FLU-v vakcina hatékonyságának értékelése a tünetek pontszámának csökkentésében az RT-PCR-rel igazolt influenza A és/vagy B fertőzéses esetek körében a 2016–2017-es influenza szezonban. Ha lehetséges, feltárják a hatékonyság és a sejtes és humorális válasz közötti kapcsolatot.

A korábbi influenza elleni oltásnak az FLU-v immunogenitására gyakorolt ​​hatását egy post-hoc feltáró elemzésben értékelik, miután az adatokat az előző 24 hónapban vagy annál régebbi influenzaoltásnak való kitettség alapján rétegezték.

A részvételhez, a haszonhoz és a csoporthoz való kötődéshez kapcsolódó teher és kockázatok jellege és mértéke:

Az IMP tervezett alkalmazása profilaktikus vakcinaként szolgál az influenzavírus fertőzés megelőzésére azáltal, hogy fokozott influenza-specifikus immunválaszt vált ki. A FLU-v vakcinát természetes szemcsés szuszpenzióként (pl. adjuváns nélkül) vagy adjuvánsban emulgeálva. A szemcsés és emulgeált fehérjekészítményeket elsősorban a fagocita sejtek veszik fel (pl. dendritikus sejtek), amelyek felelősek az elsődleges immunválasz kiváltásáért.

Az FLU-v-vel végzett kezelést legfeljebb négy 263 μg/alkalom dózisban vagy legfeljebb két 553 μg/alkalom dózisban, adjuvánssal vagy anélkül, jól tolerálták az állatok, szisztémás toxicitás jelei nélkül. A preklinikai vizsgálatok során az ISA 51 szubkután beadása nem okozott szisztémás toxicitást. Az injekció beadásának helyén és esetenként a szomszédos szövetekben az injektált anyagot enyhe krónikus gyulladásos válasz veszi körül. Mivel az IMP egy kiszerelésben (500 μg kombinált peptid) liofilizált formában, lezárt egyszer használatos injekciós üvegben történő szuszpenzióhoz készült, a túladagolás nagyon valószínűtlen.

A FLU-v biztonságosságát, tolerálhatóságát és immunogenitását vizsgáló egyetlen centrumú, randomizált, kettős vak I. fázisú vizsgálatban nem találtak biztonsági vagy tolerálhatósági aggályokat az alanyoknak adott dózisok (250 μg és 500 μg FLU-v) esetén ebben a klinikai vizsgálatban. vizsgálatban, és nem azonosítottak biztonságossági vagy tolerálhatósági aggályokat az adjuváns alanyoknak történő beadását követően (1). Az ex vivo γ-interferon termeléssel mérve az FLU-v vakcinajelölt emberben immunogénnek bizonyult (1).

A Montanide ISA 51 klinikai tapasztalatai az 1990-es évekre nyúlnak vissza, és a legtöbb vizsgálat a rákkal és a szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) kapcsolatos volt. Jelenleg a melanoma, a vastagbélrák, a prosztata, a méhnyakrák, az agyrák és a leukémia rákkísérletei folynak. Az oltás gyakorisága gyakran 2 és 4 hét között van, az injekciók száma pedig elérheti a 40-et is. Az immunizálás módja leggyakrabban szubkután történik, és az injekció térfogata elérheti a 3 ml-t. A leggyakoribb helyi reakciók a helyi fájdalom, érzékenység, erythema és granuloma az injekció beadásának helyén. Ritkábban enyhe vagy közepesen súlyos átmeneti indurációkat és duzzanatot írnak le. Az általános reakciók főként influenzaszerű tünetek, például hidegrázás, láz és fejfájás. Letargia és hányinger is megfigyelhető. Az intenzitás általában enyhe vagy közepes. Általában nem figyelhetők meg biológiai változások. Mivel a Placebo vakcinát lezárt, egyszer használatos injekciós üvegben szállítják, a túladagolás nagyon valószínűtlen (Influenza vírus (FLU-v) vakcina Investigator's Brochure, 2.0 kiadás, 2015. szeptember 7.).