Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase IIb-forsøg til test af FLU-v-vaccine

Begrundelse: Nuværende sæsonbestemte influenzavacciner inducerer hovedsageligt immunreaktioner mod virale membranglykoproteiner. Disse proteiner gennemgår imidlertid kontinuerlige mutationer ved en proces kaldet antigen drift. For at forhindre immunudslip vedtages årlig vaccination med de seneste forudsagte virusstammer. En sådan vaccinationsstrategi medfører ikke kun besvær og omkostningseffektivitet, men resulterer også i dårlig beskyttelseseffektivitet, når de vaccinerede stammer ikke matcher de faktiske cirkulerende stammer. Sidstnævnte punkt er især bekymrende under et pandemiudbrud, når et stort geografisk område er berørt, og den generelle befolkning er naiv over for den nyligt genudviklede virusstamme på grund af antigenskift.

Formål: At evaluere sikkerheden og immunogeniciteten af ​​influenzavaccinen (FLU-v, som suspension eller adjuvans som emulsion) rettet mod konserverede immunogene regioner af influenza A- og B-virus hos raske voksne, især for at vise, at TH1-cytokinresponset ved 42 og 180 dage efter den første injektion er større i adjuveret FLU-v og ikke-adjuveret FLU-v end i placebo.

Undersøgelsesdesign: I alt 222 undersøgelsesdeltagere vil blive rekrutteret. Studiet følger et faktorielt design, hvor de to faktorer er behandling (FLU-v / placebo) og formulering (uadjuveret / suspension, adjuveret / emulsion). Forsøgspersoner vil blive randomiseret i to strata (alder 18 til 40, alder 41 til 60) til en af ​​følgende behandlingsregimer:

• Gruppe 1 (n=74): FLU-v (uden adjuvans) som en suspension i pH-neutral HCl/NaOH (0,5 ml) på dag 0 og dag 21
• Gruppe 2 (n=74): (0,5 ml) ISA-51-adjuveret FLU-v emulgeret i vand til injektion (WFI) på dag 0, saltvand (0,5 ml) på dag 21
• Gruppe 3 (n=37): saltvandsopløsning (0,5 ml) på dag 0 og dag 21
• Gruppe 4 (n=37): WFI og ISA-51 emulsion (0,5 ml) på dag 0, saltvand (0,5 ml) på dag 21

Hver administration vil blive givet subkutant. Opfordrede og uopfordrede bivirkninger (AE'er) vil blive indsamlet med AE-spørgeskema/dagbogskort indtil dag 42. Bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) vil blive indsamlet for hele undersøgelsesperioden. Behandlingerne vil blive administreret med start i tredje kvartal af 2016 for at give beskyttelse til den efterfølgende influenzasæson, der starter i december 2016. Blodprøver vil blive taget fra alle forsøgspersoner på dag 0 (før FLU-v-vaccination), 42 (21 dage efter anden dosering) og 180 (159 dage efter anden dosering) til evaluering af FLU-v-specifik cellulær og humoral immunresponser. Kliniske symptomscore for at fastslå sværhedsgraden og forekomsten af ​​RT-PCR-bekræftet influenza A- og/eller B-infektion vil blive registreret i den efterfølgende influenzasæson (december 2016 til marts 2017) for at bestemme den kliniske effekt af de testede vacciner.

Undersøgelsespopulation: Friske frivillige i alderen 18-60 år. Intervention: FLU-v lyofiliseret influenzavaccine-undersøgelsesprodukt indeholdende 500 mikrogram totale peptider rekonstitueret i enten 0,01 M HCl (0,25 ml) og 0,01 M NaOH (0,25 ml) for at opnå et volumen på 0,5 ml, eller emulgeret i WFI (vand til injektion) 0,25 ml) og ISA-51 (0,25 ml) for at opnå et volumen på 0,5 ml.

Primære undersøgelsesparametre/endepunkter: For immunogenicitet: For at sammenligne ændringen fra baseline (dag 0) mellem behandlinger i cellulære immunresponser, specifikt TH1-cytokiner, i alle grupper 42 og 180 dage efter FLU-v-vaccination. Af sikkerhedsmæssige årsager: (1) At evaluere de anmodede AE'er hos alle forsøgspersoner indtil 21 dage efter den sidste dosering af undersøgelsesvaccinen (FLU-v); (2) At evaluere de uopfordrede AE'er og SAE'er i alle forsøgspersoner i hele undersøgelsesperioden efter den første dosering af FLU-v.

Sekundære undersøgelsesparametre/endepunkter: At evaluere de humorale immunresponser, der er specifikke for FLU-v- og TH2-cytokiner fra baseline i alle grupper 42 og 180 dage efter FLU-v-vaccination.

Eksplorative undersøgelsesparametre/endepunkter: For immunogenicitet: For at evaluere ændringen fra baseline i cellulære immunresponser baseret på yderligere CMI-assays såsom ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) i alle grupper 42 og 180 dage efter FLU-v-vaccination, i en undergruppe tilfældigt udvalgte emner.

Klinisk effekt: (1) At evaluere effektiviteten af ​​FLU-v-vaccine til at reducere forekomsten af ​​RT-PCR-bekræftede influenza A- og/eller B-infektioner hos alle forsøgspersoner i influenzasæsonen 2016-2017. (2) At evaluere effektiviteten af ​​FLU-v-vaccine i reduktionen af ​​symptomscore blandt RT-PCR-bekræftede influenza A- og/eller B-infektionstilfælde i influenzasæsonen 2016-2017. Forholdet mellem effektivitet og cellulær og humoral respons vil blive udforsket, hvis det er muligt.

Effekten af ​​tidligere influenzavaccination på immunogeniciteten af ​​FLU-v vil blive vurderet i en post-hoc eksplorativ analyse efter stratificering af data baseret på eksponering for influenzavaccinen i de foregående 24 måneder eller derover.

Arten og omfanget af byrden og risiciene forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Den tilsigtede anvendelse af IMP er som en profylaktisk vaccine for at forhindre influenzavirusinfektion ved at inducere en forstærket influenzaspecifik immunrespons. FLU-v-vaccinen er designet til at blive leveret enten som en naturligt partikelformet suspension (dvs. ingen adjuvans) eller emulgeret i adjuvans. Partikelformige og emulgerede proteinpræparater optages fortrinsvis af fagocytiske celler (f.eks. dendritiske celler), der er ansvarlige for at inducere primære immunresponser.

Behandling med FLU-v på op til fire doser på 263 μg/begivenhed eller op til to doser på 553 μg/begivenhed, med eller uden adjuvans, var veltolereret hos dyr uden tegn på systemisk toksicitet. I prækliniske undersøgelser resulterede subkutan administration af ISA 51 ikke i nogen systemisk toksicitet. På injektionsstederne og lejlighedsvis i tilstødende væv forblev det injicerede materiale omgivet af en mild kronisk inflammatorisk respons. Da IMP'en leveres i én præsentation (500 μg af det kombinerede peptid) i frysetørret form til suspension i et forseglet engangshætteglas, er overdosering højst usandsynlig.

I en enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblind fase I-undersøgelse af sikkerheden, tolerabiliteten og immunogeniciteten af ​​FLU-v blev der ikke identificeret nogen sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer ved de doser, der blev administreret (250 μg og 500 μg FLU-v) til forsøgspersonerne i dette kliniske lægemiddel. undersøgelse og ingen sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer blev identificeret efter administration af adjuvansen til forsøgspersonerne (1). FLU-v-vaccinekandidat blev påvist at være immunogen i mennesker, målt ved ex vivo y-interferonproduktion (1).

Klinisk erfaring med Montanide ISA 51 går tilbage til 1990'erne, og de fleste forsøg var relateret til cancer og Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). I øjeblikket er kræftforsøg i melanom, kolorektal, prostata, livmoderhalskræft, hjernekræft og leukæmi i gang. Vaccinationshyppigheden er ofte mellem 2 og 4 uger, og antallet af injektioner kan nå op til 40. Immuniseringsvejen er oftest subkutan, og injektionsvolumenet kan nå op til 3 ml. De mest almindelige lokale reaktioner er lokal smerte, ømhed, erytem og granulom på injektionsstedet. Mindre hyppigt beskrives milde til moderate forbigående indurationer og hævelse. Generelle reaktioner er hovedsageligt 'influenzalignende symptomer såsom kulderystelser, feber og hovedpine. Sløvhed og kvalme er også observeret. Intensiteten er normalt mild eller moderat. Generelt observeres ingen biologiske ændringer. Da placebo-vaccinen leveres i et forseglet engangshætteglas, er overdosering højst usandsynlig (Influenzavirus (FLU-v) vaccine Investigator's Brochure, udgave 2.0, 7. september 2015).