Un ensayo de fase IIb aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para probar la vacuna FLU-v

Justificación: Las vacunas actuales contra la influenza estacional inducen principalmente respuestas inmunitarias contra las glicoproteínas de membrana viral. Estas proteínas, sin embargo, sufren mutaciones continuas por un proceso llamado deriva antigénica. Para evitar el escape inmunológico, se adopta la vacunación anual con las últimas cepas virales predichas. Tal estrategia de vacunación no solo plantea inconvenientes y rentabilidad, sino que también da como resultado una escasa eficacia protectora cuando las cepas vacunadas no coinciden con las cepas circulantes reales. Este último punto es especialmente preocupante durante un brote pandémico, cuando se ve afectada una gran área geográfica y la población en general no conoce la cepa viral recién reagrupada debido al cambio antigénico.

Objetivo: Evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de la vacuna contra la influenza (FLU-v, como suspensión o con adyuvante como emulsión) dirigida a las regiones inmunogénicas conservadas de los virus de influenza A y B en adultos sanos, en particular para mostrar que la respuesta de la citoquina TH1 en 42 y 180 días después de la primera inyección es mayor en FLU-v con adyuvante y FLU-v sin adyuvante que en el placebo.

Diseño del estudio: Se reclutará un total de 222 participantes del estudio. El estudio sigue un diseño factorial donde los dos factores son tratamiento (FLU-v/placebo) y formulación (sin adyuvante/suspensión, adyuvante/emulsión). Los sujetos serán aleatorizados en dos estratos (de 18 a 40 años, de 41 a 60 años) a uno de los siguientes regímenes de tratamiento:

• Grupo 1 (n=74): FLU-v (sin adyuvante) como suspensión en HCl/NaOH de pH neutro (0,5 ml) el día 0 y el día 21
• Grupo 2 (n=74): (0,5 ml) FLU-v con adyuvante de ISA-51 emulsionado en agua para inyección (WFI) el día 0, solución salina (0,5 ml) el día 21
• Grupo 3 (n=37): solución salina (0,5 ml) el día 0 y el día 21
• Grupo 4 (n=37): emulsión WFI e ISA-51 (0,5 ml) el día 0, solución salina (0,5 ml) el día 21

Cada administración se realizará por vía subcutánea. Los eventos adversos (EA) solicitados y no solicitados se recopilarán mediante un cuestionario/tarjeta de diario de EA hasta el día 42. Los eventos adversos (AE) y los eventos adversos graves (SAE) se recopilarán durante todo el período de estudio. Los tratamientos se administrarán a partir del tercer trimestre de 2016 con el fin de brindar protección para la siguiente temporada de influenza a partir de diciembre de 2016. Se tomarán muestras de sangre de todos los sujetos el día 0 (antes de la vacunación FLU-v), 42 (21 días después de la segunda dosis) y 180 (159 días después de la segunda dosis) para la evaluación de la función celular y humoral específica de FLU-v. Respuestas inmunes. Las puntuaciones de los síntomas clínicos para determinar la gravedad y la incidencia de la infección por influenza A y/o B confirmada por RT-PCR se registrarán durante la siguiente temporada de influenza (diciembre de 2016 a marzo de 2017) para decidir la eficacia clínica de las vacunas probadas.

Población de estudio: Voluntarios sanos de 18 a 60 años. Intervención: Producto liofilizado de vacuna contra la influenza en investigación FLU-v que contiene 500 microgramos de péptidos totales reconstituidos en HCl 0,01 M (0,25 ml) y NaOH 0,01 M (0,25 ml) para lograr un volumen de 0,5 ml, o emulsionados en WFI (agua para inyección). , 0,25ml) e ISA-51 (0,25ml) para conseguir un volumen de 0,5ml.

Parámetros/criterios de valoración primarios del estudio: Para la inmunogenicidad: comparar el cambio desde el inicio (Día 0) entre los tratamientos en las respuestas inmunitarias celulares, específicamente las citoquinas TH1, en todos los grupos 42 y 180 días después de la vacunación contra la FLU-v. Por seguridad: (1) Evaluar los EA solicitados en todos los sujetos hasta 21 días después de la última dosis de la vacuna del estudio (FLU-v); (2) Evaluar los EA y SAE no solicitados en todos los sujetos durante todo el período de estudio después de la primera dosis de FLU-v.

Parámetros/criterios de valoración secundarios del estudio: Evaluar las respuestas inmunitarias humorales específicas a las citoquinas FLU-v y TH2 desde el inicio en todos los grupos 42 y 180 días después de la vacunación con FLU-v.

Parámetros/criterios de valoración del estudio exploratorio: Para la inmunogenicidad: Para evaluar el cambio desde el inicio en las respuestas inmunitarias celulares en función de ensayos CMI adicionales como ELISPOT (Enzyme-Linked ImmunoSpot) en todos los grupos a los 42 y 180 días después de la vacunación contra la gripe-v, en un subconjunto de sujetos elegidos al azar.

Eficacia clínica: (1) Evaluar la eficacia de la vacuna FLU-v para reducir la incidencia de infecciones por influenza A y/o B confirmadas por RT-PCR en todos los sujetos durante la temporada de influenza 2016-2017. (2) Evaluar la eficacia de la vacuna FLU-v en la reducción de la puntuación de los síntomas entre los casos de infección por influenza A y/o B confirmados por RT-PCR durante la temporada de influenza 2016-2017. Si es posible, se explorará la relación entre la eficacia y la respuesta celular y humoral.

El efecto de la vacunación anterior contra la influenza en la inmunogenicidad de FLU-v se evaluará en un análisis exploratorio post-hoc después de la estratificación de los datos en función de la exposición a la vacuna contra la influenza en los 24 meses anteriores o más.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:

La aplicación prevista de IMP es como una vacuna profiláctica para prevenir la infección por el virus de la influenza mediante la inducción de una respuesta inmunitaria específica mejorada contra la influenza. La vacuna FLU-v está diseñada para administrarse como una suspensión de partículas naturales (es decir, sin adyuvante) o emulsionado en adyuvante. Las preparaciones de proteínas en partículas y emulsionadas son absorbidas preferentemente por las células fagocíticas (p. células dendríticas) responsables de inducir respuestas inmunitarias primarias.

El tratamiento con FLU-v de hasta cuatro dosis de 263 μg/ocasión o hasta dos dosis de 553 μg/ocasión, con o sin adyuvante, fue bien tolerado en animales sin signos de toxicidad sistémica. En estudios preclínicos, la administración subcutánea de ISA 51 no produjo toxicidad sistémica. En los sitios de inyección y ocasionalmente en el tejido adyacente, el material inyectado permaneció rodeado por una respuesta inflamatoria crónica leve. Dado que el IMP se proporciona en una presentación (500 μg del péptido combinado) en forma liofilizada para suspensión en un vial sellado de un solo uso, es muy poco probable que se produzca una sobredosis.

En un estudio de fase I doble ciego, aleatorizado y de un solo centro sobre la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de FLU-v, no se identificaron problemas de seguridad o tolerabilidad en las dosis administradas (250 μg y 500 μg de FLU-v) a los sujetos en este estudio clínico. estudio y no se identificaron problemas de seguridad o tolerabilidad después de la administración del adyuvante a los sujetos (1). Se demostró que la candidata a vacuna FLU-v es inmunogénica en humanos, según lo medido por la producción de interferón γ ex vivo (1).

La experiencia clínica con Montanide ISA 51 se remonta a la década de 1990 y la mayoría de los ensayos estaban relacionados con el cáncer y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Actualmente, los ensayos de cáncer en melanoma, cáncer colorrectal, de próstata, cervical, cerebral y leucemia están en curso. La frecuencia de vacunación es a menudo entre 2 y 4 semanas, y el número de inyecciones puede llegar hasta 40. La vía de inmunización suele ser subcutánea y el volumen de inyección puede alcanzar hasta 3 ml. Las reacciones locales más comunes son dolor local, sensibilidad, eritema y granuloma en el lugar de la inyección. Con menos frecuencia, se describen induraciones e hinchazón transitorias de leves a moderadas. Las reacciones generales son principalmente síntomas similares a los de la gripe, como escalofríos, fiebre y dolores de cabeza. También se observan letargo y náuseas. La intensidad suele ser leve o moderada. Generalmente no se observan cambios biológicos. Como la vacuna Placebo se proporciona en un vial sellado de un solo uso, es muy poco probable que se produzca una sobredosis (Folleto del investigador de la vacuna contra el virus de la influenza (FLU-v), Edición 2.0, 07 de septiembre de 2015).