MELABLOCK: メラノーマ患者におけるプロプラノロール 80 mg の有効性と安全性に関する臨床試験

皮膚悪性黒色腫 (CMM) は、主要な公衆衛生上の問題を表しています。黒色腫はすべての皮膚癌の 4% しか占めていませんが、皮膚癌による死亡の 80% の原因となっています。転移性黒色腫患者の 5 年生存率はわずか 14% です。 黒色腫ステージ II/IIIA の 15 年生存率は約 50% です。

ダカルバジン、フォテムスチン、テモゾロミド、インターフェロン---αおよびインターロイキン---2による治療が転移性黒色腫で提案されていますが、これらの薬剤は効果が不十分です。 最近では、細胞傷害性 T---リンパ球関連抗原 4 を遮断して抗腫瘍 T--細胞応答を増強するイピリムマブが、切除不能なステージ III または IV の HLA---A*0201 陽性患者の治療に承認されました。黒色腫。 この治療法は、死亡率を約 4 か月遅らせることがわかっていますが、臨床試験では一部の患者がはるかに長く生存しました。 しかし、この薬は患者のほぼ 13% に重度または致命的な副作用を引き起こしたため、FDA は緩和戦略を用いて承認を得る必要がありました。 治験薬に関連した死亡例は 14 例 (2.1%) で、7 例は免疫関連の有害事象に関連していました。 これらの所見は、非転移患者にイピリムマブを使用することを示唆するものではありません。 外科的切除後、ステージ II/IIIA の CMM 患者には、転移が見つかるまで、特定の薬物療法は推奨されません。

β---アドレナリン受容体拮抗薬（β---ブロッカー）は、臨床現場で最も広く使用されているクラスの薬物の 1 つに属しています。 それらの使用は主に高血圧の慢性的な管理に向けられていますが、虚血性心疾患、心不全、不安、振戦、片頭痛、緑内障にも処方されています。 実際、β--ブロッカーは前立腺癌に対してある程度の保護を発揮することが報告されています。 最近では、随伴疾患に対するβ-ブロッカー治療が、乳がん患者の遠隔転移、がん再発、がん特異的死亡率を大幅に低下させることがわかっています。

乳児血管腫は、乳児期に最もよくみられる良性腫瘍です。 ここ数年、プロプラノロールは乳児血管腫の治療法として人気があり、成功を収めています。 β---アドレナリン受容体が血管内皮増殖因子 (VEGF) を増加させ、その後の血管新生経路を増加させる能力は、癌の進行を制限し、血管腫を治療する β--- 遮断薬の主要な標的として、このメカニズムの同定に貢献しています。 プロプラノロールが乳児リンパ管腫症の症例を首尾よく治療し、同時にVEGFレベルを低下させたという最近の観察は、この仮説をさらに強化します。 前臨床研究では、β--- アドレナリン受容体の活性化が黒色腫に有害な役割を果たすことが提案されています。 in vitro 研究では、メラノーマ組織が β1--- と β2--- アドレナリン受容体の両方を発現し、イソプロテレノールが VEGF、IL の強力なインデューサーであることが示されています。 ---8 および IL---6 遺伝子発現は、この経路における β--- アドレナリン受容体の役割をサポートします。 このように、血管新生を促進する β--アドレナリン受容体の役割は、基礎的証拠と臨床的証拠の両方に裏付けられており、メラノーマを含むがんの異なるモデルにおける β 遮断薬の有益な効果を説明する最も確固たる作業仮説を表しています。

121 人の連続した厚い黒色腫患者 (Breslow >1) の前向きコホートで、研究者らは最近、1 年以上の付随疾患に対する β-遮断薬の使用が CMM 再発リスクの低下と関連していることを発見しました。 追跡期間の中央値 2.5 年後、腫瘍の進行は、治療を受けた (n=30) サブグループの 3.3% と、治療を受けていない (n=91) サブグループの 34.1% で観察されました。 進行に関する Cox モデルは、β--遮断薬の使用年ごとに 36% (95%CI: 11%---54%; P=.002) のリスク低減を示しました。 治療群では死亡は観察されなかったが、未治療群では 24 人の患者が死亡した。 この研究は、β遮断薬への曝露が厚いCMMの進行リスクの低下と関連していることを初めて示唆しました。 厚いCMMと薄いCMMの741人の患者のより大きなグループで、研究者は最近、β遮断薬の処方（79人の患者）とCMMの再発と死亡のリスクの減少との関連を確認しました.

研究者は、プロプラノロールによる治療が CMM の再発リスクを減らし、全体的な死亡率を下げるという仮説を立てています。

研究デザイン 研究者らは、プロプラノロール 80 mgR/die による治療が CMM の再発と死亡のリスクを低下させるかどうかを評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験 (RTC) を提案しています。 切除されたステージ II/IIIA CMM の患者は、イタリアのさまざまなセンターで募集されます。 参加者は、プロプラノロール治療またはプラセボ（1：1の比率）に無作為に割り当てられ、少なくとも1年間治療され、2年間追跡されます。 募集は各センターで同時に行い、2年で募集を終了します。 完全な身体検査、研究コンプライアンスの測定は、ベースライン時および中間訪問時に、4か月ごとに実行されます。 ただし、試験全体の主要な結果は、5 年での全体的な死亡率の減少を評価することによって推定されます。 治験責任医師は、一般的な CMM 再発と CMM 固有の死亡率も評価します。

研究対象者/研究施設 提案された RCT は、主にトスカーナの皮膚科および形成外科センター、イタリアの他の施設、および必要に応じて他のヨーロッパ諸国で実施されます。 フォローアップの終了は、再発、死亡、またはフォローアップの最終日によって決定されます。

募集、無作為化、および治療の割り当て 潜在的な研究参加者は、トスカーナ/イタリアの皮膚科および形成外科センターで治療を受けた患者の中から募集されます。 各センターでスクリーニングされたすべての被験者には、研究治療を受けるためにランダム化されているかどうかに関係なく、ID番号が割り当てられます。 無作為化は、Web ベースの手順を使用して実行されます。 各参加者の無作為化患者番号は、2 つの治療割り当てのそれぞれについてコンピューターによって生成されます。

募集、データ収集、実験室分析、およびフォローアップ全体が完了すると、盲検が解除されます。 機密性の保護は、データベースへのアクセスを制限することによって達成されます。 ベースラインでは、研究者は体重、身長などの人体測定変数も測定します。 動脈血圧、脈拍数、心電図が記録されます。 登録された被験者は、ホルモン療法、スタチンの使用について尋ねられます。色素性乾皮症、基底細胞母斑症候群、エリテマトーデス、臓器移植、免疫抑制療法などの病状;乾癬の病歴;うつ病の病歴;すべての併用薬。

参加者は、4、8、12、16、20、24、28、32、36、42、48、54、および 60 か月目に 13 回のフォローアップ訪問のために募集クリニックに戻るように求められます。 交互の訪問で、彼らは研究参加者のために次の8か月の薬を受け取ります。 医師は、研究参加者の一般的な健康状態を評価するために、体重、血圧、脈拍数の測定を含む完全な身体検査を行います。 健康状態やメラノーマの再発の兆候に関する最新情報を収集します。

用量および投与 研究参加者は、1日1回80 mgRのプロプラノロールまたはプラセボに無作為に割り付けられます。

併用薬 患者は、指定されていない薬を服用することを思いとどまらせられます。 ただし、参加者が摂取したすべての医薬品、ビタミンとミネラルのサプリメント、ハーブは、症例報告書 (CRF) に記録する必要があり、開始日と中止日、投与量と投与経路、使用の適応が含まれます。

遵守を監視する方法 遵守監視の以下の方法が使用される：水ぶくれの評価および被験者の自己報告、そのようなツールに大きく依存する研究者の現在の慣行に合わせて。

中止基準 研究参加者は、いつでも研究から脱退することができます。 被験者の中止の理由には次のものが含まれる場合があります：再発、深刻な急性緊急事態（すなわち、心臓発作、脳卒中または急性腹部手術）など、研究に参加する患者の能力を損なう有害事象。 治療を中止した被験者は、追跡検査に参加して、治療の意図を維持するよう奨励されます---治療分析。

3年間の治療後、患者は介入期間を終了し、研究が早期に終了しない限り、2年間毎年追跡されます。 546人の患者が無作為化された後、登録は終了します。 最後の無作為化された被験者が 3 年間の治療と 2 年間の追跡調査を終了すると、研究は終了したと見なされます。 データ安全監視委員会 (DSMB)、倫理委員会、および規制当局は、研究を早期に終了する決定を下すことができます。 この決定は、許容できない有害事象、発生率の低さ、中間分析の遵守などの要因に基づいている可能性があります。

フィールド活動のための人員配置とスケジューリング調整センター：研究には、フィレンツェ大学の前臨床および臨床薬理学部に研究調整センターがあり、研究フィールド実施のさまざまな側面をすべて調整します。 心臓薬理学の専門家である Alessandro Mugelli 教授、臨床心臓病学の専門家である Niccolò Marchionni 教授、およびデータ管理と生物統計学の専門家である Sara Gandini 博士が、研究の調整において Vincenzo De Giorgi 博士と Pierangelo Geppetti 教授を支援します。 PI である Vincenzo De Giorgi 博士が率いる臨床研究者は、研究の募集、患者の臨床検査、および患者の安全性の評価を担当します。 調査の準備には約 6 か月かかり、資金調達期間の開始時に行われます。 6 か月の研究準備期間および 9 年間のアクティブなデータ収集期間 (つまり、最初の人が試験に参加してから最後の 24 か月のフォローアップ訪問を完了する最後の人までの時間) の後、最後の 6 か月研究の締めくくりの活動になります。 これらのアクティビティには、最終データ入力とクリーニング、最終データ分析、およびレポート作成が含まれます。 研究のセットアップの開始から研究の終了までの研究全体が完了するまでに7年かかります（2年間の発生、3年間の治療、2年間のフォローアップ）。

サンプルサイズの計算 741 人のメラノーマ患者を対象とした以前の前向き研究の結果によると、追跡期間の中央値 4 年後、全死亡率に関する Cox 回帰モデルは 38% (95%CI: 10%... -57%;P=.02) β遮断薬使用の毎年のリスク低減。 慎重に、ランダム化プラセボ対照第 II 相試験のハザード比を約 0.6 と考えました。 546 の合計サンプル サイズ (2 つのグループ間で均等に分割) は、5 年後の OS の改善を推定する検出力の 90% を提供します。両側ログランク検定を使用して、0.05 の有意水準 (アルファ) で治療群で 0.82)。 これらの結果は、O'Brien-Fleming 支出関数を使用して 3 つの連続したテストが行​​われ、テスト境界が決定され、ハザードが比例していることを前提としています。