MELABLOCK: Eine klinische Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Propranolol 80 mg bei Melanompatienten

Das kutane maligne Melanom (CMM) stellt ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Obwohl das Melanom nur 4 % aller dermatologischen Krebserkrankungen ausmacht, ist es für 80 % der Todesfälle durch Hautkrebs verantwortlich; nur 14 % der Patienten mit metastasiertem Melanom überleben fünf Jahre . Die Überlebenswahrscheinlichkeit beim Melanom Stadium II/IIIA mit 15 Jahren liegt bei etwa 50 %.

Eine Behandlung mit Dacarbazin, Fotemustin, Temozolomid, Interferon---α und Interleukin---2 wurde bei metastasierendem Melanom vorgeschlagen, aber diese Medikamente zeigen eine geringe Wirksamkeit. Vor kurzem wurde Ipilimumab, das das zytotoxische T---Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 blockiert, um eine Antitumor-T---Zellantwort zu potenzieren, für die Behandlung von HLA---A*0201-positiven Patienten mit inoperablem Stadium III oder IV zugelassen Melanom . Es wurde festgestellt, dass diese Behandlung die Sterblichkeit um etwa 4 Monate hinauszögert, obwohl in klinischen Studien ein Bruchteil der Patienten viel länger lebte . Das Medikament verursachte jedoch bei fast 13 % der Patienten schwere oder tödliche Nebenwirkungen, was die FDA dazu veranlasste, ihre Zulassung mit einer Minderungsstrategie zu qualifizieren. Es gab 14 Todesfälle im Zusammenhang mit den Studienmedikamenten (2,1 %) und 7 waren mit immunbezogenen Nebenwirkungen verbunden. Diese Ergebnisse sprechen nicht für die Anwendung von Ipilimumab bei Patienten ohne Metastasen. Nach chirurgischer Resektion wird für Patienten mit CMM im Stadium II/IIIA keine spezifische Pharmakotherapie empfohlen, bis Metastasen gefunden werden.

β---Adrenozeptor-Antagonisten (β---Blocker) gehören zu einer der am häufigsten verwendeten Arzneimittelklassen in der klinischen Praxis. Ihre Verwendung ist hauptsächlich auf die chronische Behandlung von Bluthochdruck gerichtet, obwohl sie auch bei ischämischer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Angstzuständen, Zittern, Migräne und Glaukom verschrieben werden. Erste pharmakoepidemiologische Beweise zeigen, dass β---Blocker das Krebsrisiko verringern können. Tatsächlich wurde berichtet, dass β---Blocker ein gewisses Maß an Schutz gegen Prostatakrebs ausüben. In jüngerer Zeit wurde festgestellt, dass die Behandlung von Begleiterkrankungen mit β--Blockern Fernmetastasen, das Wiederauftreten von Krebs und die krebsspezifische Mortalität bei Brustkrebspatientinnen signifikant reduziert .

Infantile Hämangiome sind der häufigste gutartige Tumor des Säuglingsalters. In den letzten Jahren hat sich Propranolol zu einer beliebten und erfolgreichen Behandlung für infantile Hämangiome entwickelt. Die Fähigkeit von ß---Adrenozeptoren, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und den anschließenden angiogenen Signalweg zu erhöhen, hat zur Identifizierung dieses Mechanismus als primäres Ziel von ß---Blockern zur Begrenzung der Krebsprogression und zur Behandlung von Hämangiomen beigetragen. Die jüngste Beobachtung, dass Propranolol einen Fall von infantiler Lymphangiomatose erfolgreich behandelte und gleichzeitig die VEGF-Spiegel reduzierte, stärkt diese Hypothese weiter. Präklinische Studien haben vorgeschlagen, dass die Aktivierung von β---Adrenozeptoren beim Melanom eine nachteilige Rolle spielt, da In-vitro-Studien zeigten, dass Melanomgewebe sowohl β1--- als auch β2---Adrenozeptoren exprimierten und dass Isoproterenol ein potenter Induktor von VEGF, IL ist ---8- und IL---6-Genexpression in menschlichen Melanomzellen, was die Rolle von β----Adrenozeptoren in diesem Signalweg unterstützt. Somit stellt die Rolle von ß---Adrenozeptoren zur Förderung der Angiogenese, unterstützt durch grundlegende und klinische Beweise, die robusteste Arbeitshypothese dar, die die vorteilhafte Wirkung von ß-Blockern in verschiedenen Krebsmodellen, einschließlich Melanomen, erklärt.

In einer prospektiven Kohorte von 121 konsekutiven Patienten mit dickem Melanom (Breslow >1) stellten die Forscher kürzlich fest, dass die Anwendung von β---Blockern bei Begleiterkrankungen für mindestens 1 Jahr mit einem verringerten Risiko für ein CMM-Rezidiv verbunden ist. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren wurde eine Tumorprogression bei 3,3 % der behandelten (n = 30) Untergruppe und bei 34,1 % der unbehandelten (n = 91) Untergruppe beobachtet . Das Cox-Modell zur Progression zeigte eine Risikoreduktion von 36 % (95 % KI: 11 % --- 54 %; p = 0,002) für jedes Jahr der Anwendung von β---Blockern. In der behandelten Gruppe wurde kein Tod beobachtet, während in der unbehandelten Gruppe 24 Patienten starben. Diese Studie deutete zum ersten Mal darauf hin, dass die Exposition gegenüber β---Blockern mit einem verringerten Risiko des Fortschreitens von dickem CMM verbunden ist. In einer größeren Gruppe von 741 Patienten mit dickem und dünnem CMM haben die Forscher kürzlich den Zusammenhang zwischen der Verschreibung von β---Blockern (79 Patienten) und der Verringerung des Risikos eines CMM-Rezidivs und des Todes bestätigt.

Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass die Behandlung mit Propranolol das Risiko eines erneuten Auftretens von CMM reduziert und die Gesamtsterblichkeit verringert.

Studiendesign Die Forscher schlagen eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie (RTC) vor, um zu bewerten, ob die Behandlung mit Propranolol 80 mg R/die das Risiko eines CMM-Rezidivs und die Mortalität verringert. Patienten mit reseziertem CMM im Stadium II/IIIA werden in verschiedenen Zentren in Italien rekrutiert. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer Propranolol-Behandlung oder einem Placebo (Verhältnis 1:1) zugeteilt, mindestens 1 Jahr lang behandelt und 2 Jahre lang beobachtet. Die Rekrutierung erfolgt gleichzeitig in den verschiedenen Zentren und wird in 2 Jahren abgeschlossen sein. Eine vollständige körperliche Untersuchung, Messung der Studiencompliance wird alle 4 Monate zu Studienbeginn sowie bei den Zwischenbesuchen durchgeführt. Das primäre Ergebnis der gesamten Studie wird jedoch geschätzt, indem eine Verringerung der Gesamtsterblichkeit nach fünf Jahren bewertet wird. Die Prüfärzte werden auch das allgemeine CMM-Rezidiv und die CMM-spezifische Mortalität bewerten.

Studienpopulation/Studienzentren Die vorgeschlagene randomisierte kontrollierte Studie wird in Zentren für Dermatologie und plastische Chirurgie hauptsächlich in der Toskana und auch an anderen Zentren in Italien und bei Bedarf in weiteren europäischen Ländern durchgeführt. Das Ende der Nachsorge wird durch Rezidiv, Tod oder letzten Tag der Nachsorge bestimmt.

Rekrutierung, Randomisierung und Behandlungszuweisung Potenzielle Studienteilnehmer werden aus Patienten rekrutiert, die in Zentren für Dermatologie und plastische Chirurgie in der Toskana/Italien behandelt werden. Allen gescreenten Probanden in jedem Zentrum wird eine ID-Nummer zugewiesen, unabhängig davon, ob sie für die Studienbehandlung randomisiert wurden oder nicht. Die Randomisierung erfolgt über ein webbasiertes Verfahren. Randomisierte Patientennummern für jeden Teilnehmer werden für jede der beiden Behandlungsaufgaben per Computer generiert.

Die Entblindung erfolgt, sobald die Rekrutierung, Datenerfassung, Laboranalysen und die gesamte Nachsorge abgeschlossen sind. Der Schutz der Vertraulichkeit wird durch einen eingeschränkten Zugang zu den Datenbanken erreicht. Zu Studienbeginn messen die Ermittler auch anthropometrische Variablen wie Gewicht und Größe. Arterieller Blutdruck, Pulsfrequenz und EKG werden aufgezeichnet. Eingeschriebene Probanden werden befragt zu: Hormontherapien, Statin-Einnahme; medizinische Zustände wie Xeroderma pigmentosum, Basalzellnävussyndrom, Lupus erythematodes, Organtransplantation und immunsuppressive Therapie; Geschichte der Psoriasis; Vorgeschichte von Depressionen; alle Begleitmedikationen.

Die Teilnehmer werden gebeten, für 13 Nachsorgeuntersuchungen in den Monaten 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 und 60 in die Rekrutierungsklinik zurückzukehren. Bei abwechselnden Besuchen erhalten sie den Medikamentenvorrat für die nächsten 8 Monate für die Studienteilnehmer. Der Arzt führt eine vollständige körperliche Untersuchung durch, einschließlich der Messung des Körpergewichts, des Blutdrucks und der Pulsfrequenz, um den allgemeinen Gesundheitszustand des Studienteilnehmers zu beurteilen. Wir sammeln aktualisierte Informationen über den Gesundheitszustand und Anzeichen eines erneuten Auftretens von Melanomen.

Dosierung und Verabreichung Studienteilnehmer werden auf 80 mgR Propranolol einmal täglich oder Placebo randomisiert.

Begleitmedikation Den Patienten wird davon abgeraten, nicht näher bezeichnete Medikamente einzunehmen. Alle vom Teilnehmer eingenommenen Medikamente, Vitamin- und Mineralstoffzusätze und Kräuter sollten jedoch auf dem Fallberichtsformular (CRF) dokumentiert werden und Folgendes enthalten: Start- und Stoppdatum, Dosis und Verabreichungsweg sowie Anwendungsindikation.

Methoden zur Überwachung der Adhärenz Die folgenden Methoden zur Überwachung der Adhärenz werden verwendet: Blasenauswertung und Selbstauskunft des Probanden, in Übereinstimmung mit der aktuellen Praxis der Ermittler, sich stark auf solche Instrumente zu verlassen.

Rücktrittskriterien Studienteilnehmer können jederzeit von der Studie zurücktreten. Gründe für den Studienabbruch können sein: Rezidiv, unerwünschtes Ereignis, das die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigt, wie z. B. schwere akute Notfälle (d. h. Herzinfarkt, Schlaganfall oder akute Bauchoperation). Patienten, die die Behandlung abbrechen, werden ermutigt, an den Nachsorgeuntersuchungen teilzunehmen, um eine Intention--to-Treat-Analyse aufrechtzuerhalten.

Nach 3 Behandlungsjahren beenden die Patienten den Interventionszeitraum und werden 2 Jahre lang jährlich nachbeobachtet, sofern die Studie nicht vorzeitig beendet wird. Nachdem 546 Patienten randomisiert wurden, wird die Rückstellung geschlossen. Wenn der letzte randomisierte Proband die 3-jährige Behandlung und 2-jährige Nachbeobachtung abgeschlossen hat, gilt die Studie als abgeschlossen. Das Data Safety and Monitoring Board (DSMB), die Ethikkommission und die Aufsichtsbehörden können die Entscheidung treffen, die Studie früher zu beenden. Diese Entscheidung könnte auf Faktoren wie inakzeptablen unerwünschten Ereignissen, schlechter Rückstellung oder Einhaltung von Zwischenanalysen beruhen.

Personal- und Terminkoordinierungszentrum für Feldaktivitäten: Die Studie wird ein Studienkoordinationszentrum an der Abteilung für vorklinische und klinische Pharmakologie der Universität Florenz haben, das alle verschiedenen Aspekte der Durchführung des Studienfelds koordinieren wird. Prof. Alessandro Mugelli, Experte für Kardiopharmakologie, Prof. Niccolò Marchionni, Experte für klinische Kardiologie, und Dr. Sara Gandini, Expertin für Datenmanagement und Biostatistik, werden Dr. Vincenzo De Giorgi und Prof. Pierangelo Geppetti bei der Koordination der Studie unterstützen. Die klinischen Prüfärzte unter der Leitung des PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, werden für die Studienrekrutierung, die klinische Untersuchung der Patienten und die Bewertung der Patientensicherheit verantwortlich sein. Der Studienaufbau dauert ca. 6 Monate und erfolgt zu Beginn des Förderzeitraums. Nach 6 Monaten Aufbauphase der Studie und 9 Jahren aktiver Datenerhebung (d. h. Zeit zwischen dem Eintritt der ersten Person in die Studie bis zur letzten Person, die den letzten 24-monatigen Nachsorgebesuch abschließt), die letzten 6 Monate wird für Studienabschlussaktivitäten sein. Diese Aktivitäten umfassen die abschließende Dateneingabe und -bereinigung, die abschließende Datenanalyse und das Verfassen von Berichten. Die gesamte Studie vom Beginn des Studienaufbaus bis zum Ende des Studienabschlusses dauert 7 Jahre (zwei Jahre Anrechnung, 3 Jahre Behandlung, 2 Jahre Nachbeobachtung).

Berechnungen der Stichprobengröße Die Ergebnisse der vorherigen prospektiven Studie an 741 Melanompatienten zeigten, dass das Cox-Regressionsmodell zur Gesamtsterblichkeit nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren eine 38 % (95 % KI: 10 % -57%;P=0,02) Risikominderung für jedes Jahr der Anwendung von β-Blockern. Vorsichtig betrachteten wir eine Hazard Ratio von etwa 0,6 für die randomisierte placebokontrollierte Phase-II-Studie. Eine Gesamtstichprobengröße von 546 (zu gleichen Teilen auf die beiden Gruppen aufgeteilt) gibt uns 90 % der Aussagekraft für die Schätzung einer Verbesserung des OS nach fünf Jahren und erreicht eine 90 %ige Aussagekraft zur Erkennung einer Verbesserung bei einem Überleben nach fünf Jahren von 0,70 und einem Anstieg auf 0,82 in den Behandlungsgruppen) bei einem Signifikanzniveau (Alpha) von 0,05 unter Verwendung eines zweiseitigen Log-Rank-Tests. Diese Ergebnisse gehen davon aus, dass 3 aufeinanderfolgende Tests unter Verwendung der O'Brien-Fleming-Ausgabenfunktion durchgeführt werden, um die Testgrenzen zu bestimmen, und dass die Gefahren proportional sind.