MELABLOCK: badanie kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa propranololu 80 mg u pacjentów z czerniakiem

Czerniak złośliwy skóry (CMM) stanowi poważny problem zdrowia publicznego. Chociaż czerniak stanowi tylko 4% wszystkich nowotworów skóry, jest odpowiedzialny za 80% zgonów z powodu raka skóry; tylko 14% pacjentów z przerzutowym czerniakiem przeżywa pięć lat. Prawdopodobieństwo przeżycia czerniaka w stadium II/IIIA po 15 latach wynosi około 50%.

Leczenie dakarbazyną, fotemustyną, temozolomidem, interferonem-α i interleukiną---2 proponowano w przypadku czerniaka z przerzutami, ale leki te mają słabą skuteczność. Niedawno ipilimumab, który blokuje cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T w celu wzmocnienia odpowiedzi przeciwnowotworowej komórek T, został zatwierdzony do leczenia pacjentów HLA---A*0201-dodatnich z nieoperacyjnym stadium III lub IV czerniak. Stwierdzono, że to leczenie opóźnia śmiertelność o około 4 miesiące, chociaż w badaniach klinicznych ułamek pacjentów żył znacznie dłużej. Jednak lek spowodował poważne lub śmiertelne skutki uboczne u prawie 13% pacjentów, co skłoniło FDA do zakwalifikowania swojej zgody do strategii łagodzenia. Odnotowano 14 zgonów związanych z badanymi lekami (2,1%), a 7 było związanych ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z układem odpornościowym. Wyniki te nie sugerują stosowania ipilimumabu u pacjentów bez przerzutów. Po resekcji chirurgicznej nie zaleca się swoistej farmakoterapii chorych z CMM w stopniu zaawansowania II/IIIA do czasu stwierdzenia przerzutów.

Antagoniści receptora β-adrenergicznego (β-blokery) należą do jednej z najczęściej stosowanych klas leków w praktyce klinicznej. Ich stosowanie jest głównie ukierunkowane na przewlekłe leczenie nadciśnienia tętniczego, chociaż są również przepisywane w przypadku choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca, lęku, drżenia, migreny i jaskry. Wstępne dowody farmakoepidemiologiczne wskazują, że β-adrenolityki mogą zmniejszać ryzyko raka. Rzeczywiście, doniesiono, że β-blokery wywierają pewien stopień ochrony przed rakiem prostaty. Ostatnio stwierdzono, że leczenie β-adrenolitykiem w chorobach współistniejących znacznie zmniejsza odległe przerzuty, nawroty raka i śmiertelność specyficzną dla raka u pacjentek z rakiem piersi.

Naczyniaki niemowlęce są najczęstszym łagodnym nowotworem wieku niemowlęcego. W ciągu ostatnich kilku lat propranolol stał się popularnym i odnoszącym sukcesy lekiem na naczyniaki krwionośne u niemowląt. Zdolność receptorów ß-adrenergicznych do zwiększania czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) i późniejszego szlaku angionenetycznego przyczyniła się do zidentyfikowania tego mechanizmu jako głównego celu ß-adrenolityków w ograniczaniu progresji nowotworu i leczeniu naczyniaków krwionośnych. Niedawna obserwacja, że ​​propranolol skutecznie wyleczył przypadek dziecięcej limfangiomatozy i jednocześnie obniżył poziom VEGF, dodatkowo wzmacnia tę hipotezę. Badania przedkliniczne sugerowały, że aktywacja receptorów β-adrenergicznych odgrywa szkodliwą rolę w czerniaku, ponieważ badania in vitro wykazały, że w tkankach czerniaka dochodzi do ekspresji zarówno receptorów β1-, jak i β2--adrenergicznych oraz że izoproterenol jest silnym induktorem VEGF, IL Ekspresja genów ---8 i IL---6 w ludzkich komórkach czerniaka potwierdza rolę receptorów β-adrenergicznych w tym szlaku. Zatem rola receptorów beta-adrenergicznych w promowaniu angiogenezy, poparta zarówno dowodami podstawowymi, jak i klinicznymi, stanowi najbardziej solidną hipotezę roboczą wyjaśniającą korzystny wpływ beta-adrenolityków na różne modele nowotworów, w tym czerniaka.

W prospektywnej kohorcie 121 kolejnych pacjentów z czerniakiem grubym (Breslow >1) badacze stwierdzili ostatnio, że stosowanie β-adrenolityków w chorobach współistniejących przez 1 rok lub dłużej wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem nawrotu CMM. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 2,5 roku progresję nowotworu zaobserwowano w 3,3% podgrupy leczonej (n=30) iu 34,1% podgrupy nieleczonej (n=91). Model Coxa dotyczący progresji wykazał 36% (95% przedział ufności: 11%-54%; P=0,002) zmniejszenie ryzyka na każdy rok stosowania β-adrenolityków. W grupie leczonej nie zaobserwowano zgonu, natomiast w grupie nieleczonej zmarło 24 pacjentów. Badanie to po raz pierwszy zasugerowało, że narażenie na beta-adrenolityki wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem progresji grubej CMM. W większej grupie 741 pacjentów z grubą i cienką CMM badacze potwierdzili niedawno związek między przepisywaniem β-blokerów (79 pacjentów) a zmniejszeniem ryzyka nawrotu CMM i zgonu.

Badacze wysuwają hipotezę, że leczenie propranololem zmniejsza ryzyko nawrotu CMM i zmniejsza ogólną śmiertelność.

Projekt badania Badacze proponują randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo (RTC) w celu oceny, czy leczenie propranololem w dawce 80 mg R/dobę zmniejsza ryzyko nawrotu i śmiertelności CMM. Pacjenci z resekcją CMM w stadium II/IIIA będą rekrutowani w różnych ośrodkach we Włoszech. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do leczenia propranololem lub placebo (stosunek 1:1), leczeni przez co najmniej 1 rok i obserwowani przez 2 lata. Rekrutacja będzie przebiegać równolegle w różnych Centrach i zakończy się za 2 lata. Pełne badanie fizykalne, ocena zgodności badania będzie przeprowadzana na początku badania, jak również podczas wizyt okresowych, co 4 miesiące. Główny wynik całego badania zostanie jednak oszacowany na podstawie oceny zmniejszenia ogólnej śmiertelności po pięciu latach. Badacze ocenią również ogólny nawrót CMM i śmiertelność specyficzną dla CMM.

Badana populacja/ośrodki badawcze Proponowane RCT zostaną przeprowadzone w ośrodkach dermatologii i chirurgii plastycznej, głównie w Toskanii, a także w innych ośrodkach we Włoszech iw razie potrzeby w innych krajach europejskich. O zakończeniu obserwacji decyduje nawrót choroby, zgon lub ostatni dzień obserwacji.

Rekrutacja, randomizacja i przydział leczenia Potencjalni uczestnicy badania będą rekrutowani spośród pacjentów leczonych w ośrodkach dermatologii i chirurgii plastycznej w Toskanii we Włoszech. Wszyscy poddani badaniu przesiewowemu w każdym ośrodku otrzymają numer identyfikacyjny, niezależnie od tego, czy zostaną losowo przydzieleni do leczenia w ramach badania. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu procedury internetowej. Numery pacjentów z randomizacją dla każdego uczestnika będą generowane przez komputer dla każdego z dwóch zadań leczenia.

Odślepienie nastąpi po zakończeniu rekrutacji, zbierania danych, analiz laboratoryjnych i całej obserwacji. Ochrona poufności zostanie osiągnięta poprzez ograniczony dostęp do baz danych. Na początku badacze będą również mierzyć zmienne antropometryczne, takie jak waga, wzrost. Zostanie zarejestrowane ciśnienie tętnicze krwi, częstość tętna i EKG. Zarejestrowani pacjenci zostaną zapytani o: terapie hormonalne, stosowanie statyn; stany medyczne, takie jak xeroderma pigmentosum, zespół znamion podstawnokomórkowych, toczeń rumieniowaty, przeszczepy narządów i terapia immunosupresyjna; historia łuszczycy; historia depresji; wszystkie leki towarzyszące.

Uczestnicy zostaną poproszeni o powrót do kliniki rekrutacyjnej na 13 wizyt kontrolnych w miesiącach 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 i 60. Podczas kolejnych wizyt otrzymają zapasy leków na kolejne 8 miesięcy dla uczestników badania. Lekarz przeprowadzi pełne badanie fizykalne, w tym pomiar masy ciała, ciśnienia krwi i tętna, aby ocenić ogólny stan zdrowia uczestnika badania. Będziemy zbierać aktualne informacje o stanie zdrowia i oznakach nawrotu czerniaka.

Dawkowanie i podawanie Uczestnicy badania zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących propranolol w dawce 80 mg R raz dziennie lub placebo.

Leki towarzyszące Pacjenci będą zniechęcani do przyjmowania nieokreślonych leków. Jednak wszystkie przyjmowane przez uczestnika leki, suplementy witaminowo-mineralne i zioła powinny być udokumentowane w Karcie Opisu Przypadku (CRF) i zawierać będą: datę rozpoczęcia i zakończenia, dawkę i drogę podania oraz wskazanie do stosowania.

Metody monitorowania przestrzegania zaleceń Zostaną zastosowane następujące metody monitorowania przestrzegania zaleceń: ocena pęcherzy i samodzielne zgłaszanie się pacjentów, zgodnie z obecną praktyką badaczy polegającą w dużym stopniu na takich narzędziach.

Kryteria wycofania się z badania Uczestnicy będą mogli w każdej chwili wycofać się z badania. Przyczyną przerwania badania przez uczestnika może być: nawrót, zdarzenie niepożądane, które upośledza zdolność pacjenta do udziału w badaniu, takie jak poważne nagłe przypadki (tj. zawał serca, udar lub ostry zabieg chirurgiczny jamy brzusznej). Osoby, które przerywają leczenie, będą zachęcane do udziału w badaniach kontrolnych w celu podtrzymania analizy zamiaru leczenia.

Po 3 latach leczenia pacjenci zakończą okres interwencji i będą obserwowani corocznie przez 2 lata, chyba że wcześniej zakończą badanie. Po randomizacji 546 pacjentów gromadzenie zostanie zamknięte. Kiedy ostatni randomizowany pacjent zakończy 3 lata leczenia i 2 lata obserwacji --- badanie zostanie uznane za zamknięte. Rada Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB), Komisja Etyki i organy regulacyjne mogą podjąć decyzję o wcześniejszym zakończeniu badania. Decyzja ta może opierać się na takich czynnikach, jak niedopuszczalne zdarzenia niepożądane, niewystarczające gromadzenie danych lub zgodność z analizami śródokresowymi.

Centrum Koordynacji Personelu i Planowania Działań Terenowych: badanie będzie miało centrum koordynacji badań na Wydziale Farmakologii Przedklinicznej i Klinicznej Uniwersytetu we Florencji, które będzie koordynować wszystkie różne aspekty prowadzenia badań terenowych. Prof. Alessandro Mugelli, ekspert w dziedzinie kardiofarmakologii, prof. Niccolò Marchionni, ekspert w dziedzinie kardiologii klinicznej oraz dr Sara Gandini, ekspert w dziedzinie zarządzania danymi i biostatystyki, będą pomagać dr Vincenzo De Giorgi i prof. Pierangelo Geppetti w koordynacji badania. Badacze kliniczni kierowani przez PI, dr Vincenzo De Giorgi, będą odpowiedzialni za rekrutację do badań, badanie kliniczne pacjentów i ocenę bezpieczeństwa pacjentów. Przygotowanie badania zajmie około 6 miesięcy i nastąpi na początku okresu finansowania. Po 6-miesięcznym okresie przygotowania do badania i 9-letnim okresie aktywnego zbierania danych (tj. czas między pierwszą osobą biorącą udział w badaniu a ostatnią osobą, która ukończyła ostatnią 24-miesięczną wizytę kontrolną), ostatnie 6 miesięcy będzie przeznaczony na zajęcia związane z badaniem. Czynności te będą obejmować końcowe wprowadzanie i czyszczenie danych, końcową analizę danych i pisanie raportów. Całe badanie od początku rozpoczęcia badania do jego zakończenia zajmie 7 lat (dwa lata gromadzenia danych, 3 lata leczenia, 2 lata obserwacji).

Obliczenia wielkości próby Wyniki poprzedniego badania prospektywnego z udziałem 741 pacjentów z czerniakiem wykazały, że po medianie okresu obserwacji wynoszącej 4 lata model regresji Coxa dotyczący całkowitej śmiertelności wykazał 38% (95% przedział ufności: 10%-- -57%; P=0,02) zmniejszenie ryzyka za każdy rok stosowania β-adrenolityków. Ostrożnie rozważyliśmy współczynnik ryzyka około 0,6 dla randomizowanego, kontrolowanego placebo badania fazy II. Całkowita wielkość próby wynosząca 546 (podzielona równo między dwie grupy) da nam 90% mocy do oszacowania poprawy OS po pięciu latach osiąga 90% mocy do wykrycia poprawy, biorąc pod uwagę przeżycie po pięciu latach wynoszące 0,70 i wzrost do 0,82 w grupach leczonych) na poziomie istotności (alfa) 0,05 przy użyciu dwustronnego testu logarytmicznego rang. Wyniki te zakładają, że wykonano 3 sekwencyjne testy przy użyciu funkcji wydatków O'Briena-Fleminga w celu określenia granic testu i że zagrożenia są proporcjonalne.