MELABLOCK: Um ensaio clínico sobre a eficácia e segurança do propranolol 80 mg em pacientes com melanoma

O melanoma maligno cutâneo (CMM) representa um importante problema de saúde pública. Embora o melanoma represente apenas 4% de todos os cânceres dermatológicos, é responsável por 80% das mortes por câncer de pele; apenas 14% dos pacientes com melanoma metastático sobrevivem por cinco anos. A probabilidade de sobrevivência para melanoma estágio II/IIIA aos 15 anos é de cerca de 50%.

O tratamento com dacarbazina, fotemustina, temozolomida, interferon---α e interleucina---2 foi proposto no melanoma metastático, mas essas drogas têm baixa eficácia. Mais recentemente, o ipilimumabe, que bloqueia o antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos para potencializar uma resposta antitumoral de células T, foi aprovado para o tratamento de pacientes positivos para HLA---A*0201 com estádio III ou IV irressecável melanoma . Verificou-se que esse tratamento retarda a mortalidade em cerca de 4 meses, embora, em ensaios clínicos, uma fração dos pacientes viva muito mais tempo. No entanto, a droga causou efeitos colaterais graves ou fatais em quase 13% dos pacientes, levando o FDA a qualificar sua aprovação com uma estratégia de mitigação. Houve 14 mortes relacionadas aos medicamentos do estudo (2,1%) e 7 foram associadas a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico. Esses achados não sugerem o uso de ipilimumabe em pacientes não metastáticos. Após a ressecção cirúrgica, nenhuma farmacoterapia específica é recomendada para pacientes com MMC estágio II/IIIA até que metástases sejam encontradas.

Os antagonistas β---adrenoceptores (β---bloqueadores) pertencem a uma das classes de drogas mais utilizadas na prática clínica. Seu uso é direcionado principalmente para o tratamento crônico da hipertensão, embora também sejam prescritos para doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, ansiedade, tremor, enxaqueca e glaucoma. De fato, foi relatado que os bloqueadores β--- exercem certo grau de proteção contra o câncer de próstata. Mais recentemente, descobriu-se que o tratamento com betabloqueadores para doenças concomitantes reduz significativamente as metástases distantes, a recorrência do câncer e a mortalidade específica do câncer em pacientes com câncer de mama.

Os hemangiomas infantis são os tumores benignos mais comuns da infância. Nos últimos anos, o propranolol tornou-se um tratamento popular e bem-sucedido para hemangiomas infantis. A capacidade dos ß---adrenoceptores de aumentar o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a subsequente via angionenética contribuiu para a identificação desse mecanismo como um alvo primário dos ß---bloqueadores para limitar a progressão do câncer e tratar hemangiomas. A recente observação de que o propranolol tratou com sucesso um caso de linfangiomatose infantil e simultaneamente reduziu os níveis de VEGF fortalece ainda mais essa hipótese. Estudos pré-clínicos propuseram que a ativação de adrenoceptores β--- desempenha um papel prejudicial no melanoma, já que estudos in vitro mostraram que tecidos de melanoma expressam adrenoceptores β1--- e β2--- e que o isoproterenol é um potente indutor de VEGF, IL Expressão dos genes ---8 e IL---6 em células de melanoma humano apoiando o papel dos adrenoceptores β--- nesta via. Assim, o papel dos ß---adrenoceptores para promover a angiogênese, apoiado por evidências básicas e clínicas, representa a hipótese de trabalho mais robusta para explicar o efeito benéfico dos ß-bloqueadores em diferentes modelos de câncer, incluindo o melanoma.

Em uma coorte prospectiva de 121 pacientes consecutivos com melanoma espesso (Breslow >1), os pesquisadores descobriram recentemente que o uso de β---bloqueadores para doenças concomitantes por 1 ano ou mais está associado a um risco reduzido de recorrência de CMM. Após um tempo médio de acompanhamento de 2,5 anos, a progressão do tumor foi observada em 3,3% do subgrupo tratado (n=30) e em 34,1% do subgrupo não tratado (n=91). O modelo de progressão de Cox indicou uma redução de risco de 36% (95% CI: 11%---54%; P=0,002) para cada ano de uso de β---bloqueador. Nenhuma morte foi observada no grupo tratado, enquanto no grupo não tratado 24 pacientes morreram. Este estudo sugeriu pela primeira vez que a exposição a β---bloqueadores está associada a um risco reduzido de progressão de CMM espesso. Em um grupo maior de 741 pacientes com MMC espessa e fina, os investigadores confirmaram recentemente a associação entre a prescrição de betabloqueadores (79 pacientes) e a redução do risco de recorrência e morte da MMC.

Os investigadores levantam a hipótese de que o tratamento com propranolol reduz o risco de recorrência de CMM e diminui a mortalidade geral.

Desenho do estudo Os investigadores propõem um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo (RTC) para avaliar se o tratamento com propranolol 80 mgR/dia reduz o risco de recorrência e mortalidade de CMM. Os pacientes com CMM estágio II/IIIA ressecados serão recrutados em vários centros na Itália. Os participantes serão designados aleatoriamente para tratamento com propranolol ou placebo (proporção de 1:1), tratados por pelo menos 1 ano e acompanhados por 2 anos. O recrutamento decorrerá em simultâneo nos diferentes Centros, e estará concluído em 2 anos. Exame físico completo, medida de adesão ao estudo será realizada na linha de base, bem como nas visitas intermediárias, a cada 4 meses. O resultado primário de todo o estudo será, no entanto, estimado pela avaliação de uma redução na mortalidade geral em cinco anos. Os investigadores também avaliarão a recorrência geral do CMM e a mortalidade específica do CMM.

População do estudo/locais de estudo O RCT proposto será conduzido em centros de Dermatologia e Cirurgia Plástica principalmente na Toscana e também em outros locais na Itália e, se necessário, em outros países europeus. O fim do seguimento é determinado pela recidiva, óbito ou último dia de seguimento.

Recrutamento, Randomização e Designação de Tratamento Os participantes do estudo em potencial serão recrutados entre os pacientes tratados em centros de Dermatologia e Cirurgia Plástica na Toscana/Itália. Todos os indivíduos rastreados em cada centro receberão um número de identificação, independentemente de serem ou não randomizados para receber o tratamento do estudo. A randomização será realizada usando um procedimento baseado na web. Números de pacientes randomizados para cada participante serão gerados por computador para cada uma das duas atribuições de tratamento.

A revelação será fornecida assim que o recrutamento, a coleta de dados, as análises laboratoriais e todo o acompanhamento forem concluídos. A proteção da confidencialidade será alcançada por meio de acesso limitado aos bancos de dados. Na linha de base, os investigadores também medirão variáveis ​​antropométricas, como peso, altura. A pressão arterial, a pulsação e o ECG serão registrados. Os indivíduos inscritos serão questionados sobre: ​​terapias hormonais, uso de estatinas; condições médicas como xeroderma pigmentoso, síndrome do nevo basocelular, lúpus eritematoso, transplante de órgãos e terapia imunossupressora; história de psoríase; história de depressão; todos os medicamentos concomitantes.

Os participantes serão solicitados a retornar à clínica de recrutamento para 13 visitas de acompanhamento nos meses 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 e 60. Em visitas alternadas, eles receberão o suprimento de medicamentos para os próximos 8 meses para os participantes do estudo. O médico realizará um exame físico completo, incluindo medição do peso corporal, pressão arterial e pulsação, para avaliar a saúde geral do participante do estudo. Coletaremos informações atualizadas sobre o estado de saúde e sinais de recorrência do melanoma.

Dosagem e Administração Os participantes do estudo serão randomizados para 80 mgR de propranolol uma vez ao dia ou placebo.

Medicamentos concomitantes Os pacientes serão desencorajados a tomar medicamentos não especificados. No entanto, todos os medicamentos, suplementos vitamínicos e minerais e ervas tomados pelo participante devem ser documentados no Formulário de Relato de Caso (CRF) e incluirão: data de início e término, dose e via de administração e indicação de uso.

Métodos para monitorar a adesão Serão usados ​​os seguintes métodos de monitoramento da adesão: avaliação de bolhas e auto-relato do sujeito, de acordo com a prática atual dos investigadores de confiar fortemente em tais ferramentas.

Critérios de retirada Os participantes do estudo poderão desistir do estudo a qualquer momento. O motivo da descontinuação do sujeito pode incluir: recorrência, evento adverso que comprometa a capacidade do paciente de participar do estudo, como emergências agudas graves (ou seja, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou cirurgia abdominal aguda). Os indivíduos que interromperem o tratamento serão encorajados a participar dos exames de acompanhamento para manter uma análise de intenção de tratar.

Após 3 anos de tratamento, os pacientes encerrarão o período de intervenção e serão acompanhados anualmente por 2 anos, a menos que o estudo seja encerrado antecipadamente. Após 546 pacientes terem sido randomizados, o acúmulo será encerrado. Quando o último indivíduo randomizado tiver concluído os 3 anos de tratamento e 2 anos de acompanhamento, o estudo será considerado encerrado. O Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (DSMB), o Comitê de Ética e as autoridades reguladoras podem tomar a decisão de encerrar o estudo mais cedo. Essa decisão pode ser baseada em fatores como eventos adversos inaceitáveis, acúmulo ruim ou conformidade com análises intermediárias.

Centro de coordenação de pessoal e agendamento para atividades de campo: o estudo terá um centro de coordenação de estudo no Departamento de Farmacologia Pré-clínica e Clínica da Universidade de Florença, que coordenará todos os diferentes aspectos da condução do estudo de campo. O Prof. Alessandro Mugelli especialista em cardiofarmacologia, o Prof. Niccolò Marchionni, especialista em cardiologia clínica e a Dra. Sara Gandini, especialista em gerenciamento de dados e bioestatística, auxiliarão o Dr. Vincenzo De Giorgi e o Prof. Pierangelo Geppetti na coordenação do estudo. Os investigadores clínicos liderados pelo PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, serão responsáveis ​​pelo recrutamento do estudo, exame clínico dos pacientes e avaliação da segurança do paciente. A configuração do estudo levará aproximadamente 6 meses e ocorrerá no início do período de financiamento. Após 6 meses de período de preparação do estudo e 9 anos de período de coleta de dados ativos (ou seja, tempo entre a primeira pessoa que entrou no estudo até a última pessoa que completou a última visita de acompanhamento de 24 meses), os últimos 6 meses será para atividades de encerramento do estudo. Essas atividades incluirão entrada e limpeza de dados finais, análise de dados finais e redação de relatórios. Todo o estudo, desde o início da configuração do estudo até o final do estudo, levará 7 anos para ser concluído (dois anos de acúmulo, 3 anos de tratamento, 2 anos de acompanhamento).

Cálculos do tamanho da amostra Os resultados do estudo prospectivo anterior em 741 pacientes com melanoma mostraram que, após um tempo médio de acompanhamento de 4 anos, o modelo de regressão de Cox na mortalidade geral indicou 38% (IC 95%: 10%-- -57%;P=0,02) redução do risco para cada ano de uso de β-bloqueador. Cautelosamente, consideramos uma taxa de risco de cerca de 0,6 para o estudo randomizado de fase II controlado por placebo. Um tamanho amostral total de 546 (dividido igualmente entre os dois grupos) nos dará 90% de poder para estimar uma melhora na SG em cinco anos atinge 90% de poder para detectar uma melhora dada uma sobrevida em cinco anos de 0,70 e um aumento para 0,82 nos grupos de tratamento) a um nível de significância (alfa) de 0,05 usando um teste de log rank bilateral. Esses resultados assumem que 3 testes sequenciais são feitos usando a função de gastos de O'Brien-Fleming para determinar os limites do teste e que os perigos são proporcionais.