MELABLOCK: uno studio clinico sull'efficacia e la sicurezza del propranololo 80 mg nei pazienti affetti da melanoma

Il melanoma cutaneo maligno (CMM) rappresenta un grave problema di salute pubblica. Sebbene il melanoma rappresenti solo il 4% di tutti i tumori dermatologici, è responsabile dell'80% dei decessi per cancro della pelle; solo il 14% dei pazienti con melanoma metastatico sopravvive per cinque anni. La probabilità di sopravvivenza per il melanoma stadio II/IIIA a 15 anni è di circa il 50%.

Il trattamento con dacarbazina, fotemustina, temozolomide, interferone---α e interleuchina---2 è stato proposto nel melanoma metastatico, ma questi farmaci esercitano una scarsa efficacia. Più recentemente, ipilimumab, che blocca l'antigene 4 citotossico associato ai linfociti T per potenziare una risposta antitumorale delle cellule T, è stato approvato per il trattamento di pazienti HLA---A*0201-positivi con stadio III o IV non resecabile melanoma. È stato riscontrato che questo trattamento ritarda la mortalità di circa 4 mesi, sebbene negli studi clinici una frazione di pazienti abbia vissuto molto più a lungo. Tuttavia, il farmaco ha causato effetti collaterali gravi o fatali in quasi il 13% dei pazienti, spingendo la FDA a qualificare la sua approvazione con una strategia di mitigazione. Ci sono stati 14 decessi correlati ai farmaci in studio (2,1%) e 7 sono stati associati a eventi avversi immuno-correlati. Questi risultati non suggeriscono l'uso di ipilimumab in pazienti non metastatici. Dopo la resezione chirurgica non è raccomandata alcuna farmacoterapia specifica per i pazienti con CMM in stadio II/IIIA fino a quando non si riscontrano metastasi.

Gli antagonisti β--adrenergici (β--bloccanti) appartengono a una delle classi di farmaci più utilizzate nella pratica clinica. Il loro uso è principalmente diretto alla gestione cronica dell'ipertensione, sebbene siano prescritti anche per cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca, ansia, tremore, emicrania e glaucoma. L'evidenza farmacoepidemiologica iniziale mostra che i β---bloccanti possono ridurre il rischio di cancro. In effetti, è stato riportato che i beta-bloccanti esercitano un certo grado di protezione contro il cancro alla prostata. Più recentemente, è stato scoperto che il trattamento con β-bloccanti per malattie concomitanti riduce significativamente le metastasi a distanza, la recidiva del cancro e la mortalità specifica per cancro nei pazienti con carcinoma mammario.

Gli emangiomi infantili sono il tumore benigno più comune dell'infanzia. Negli ultimi anni, il propranololo è diventato un trattamento popolare e di successo per gli emangiomi infantili. La capacità dei ß---adrenergici di aumentare il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e la successiva via angionenetica ha contribuito all'identificazione di questo meccanismo come bersaglio primario dei ß---bloccanti per limitare la progressione del cancro e per trattare gli emangiomi. La recente osservazione che il propranololo ha trattato con successo un caso di linfangiomatosi infantile e contemporaneamente ha ridotto i livelli di VEGF rafforza ulteriormente questa ipotesi. Studi preclinici hanno proposto che l'attivazione dei β---adrenocettori svolga un ruolo dannoso nel melanoma, poiché studi in vitro hanno dimostrato che i tessuti del melanoma esprimono sia β1--- che β2---adrenocettori e che l'isoproterenolo è un potente induttore di VEGF, IL ---8 e IL---6 espressione genica in cellule di melanoma umano a supporto del ruolo dei β--- adrenocettori in questo percorso. Pertanto, il ruolo dei ß---adrenocettori nel promuovere l'angiogenesi, supportato da prove sia di base che cliniche, rappresenta l'ipotesi di lavoro più robusta che spiega l'effetto benefico dei ß-bloccanti in diversi modelli di cancro, incluso il melanoma.

In una coorte prospettica di 121 pazienti consecutivi con melanoma spesso (Breslow> 1), i ricercatori hanno recentemente scoperto che l'uso di beta-bloccanti per malattie concomitanti per 1 anno o più è associato a un ridotto rischio di recidiva di CMM. Dopo un tempo mediano di follow-up di 2,5 anni, la progressione del tumore è stata osservata nel 3,3% del sottogruppo trattato (n=30) e nel 34,1% del sottogruppo non trattato (n=91). Il modello di Cox sulla progressione indicava una riduzione del rischio del 36% (IC 95%: 11%---54%; P=.002) per ogni anno di uso di β---bloccanti. Nessun decesso è stato osservato nel gruppo trattato, mentre nel gruppo non trattato sono deceduti 24 pazienti. Questo studio ha suggerito per la prima volta che l'esposizione ai beta-bloccanti è associata a un ridotto rischio di progressione del CMM spesso. In un gruppo più ampio di 741 pazienti con CMM spessa e sottile, i ricercatori hanno recentemente confermato l'associazione tra la prescrizione di beta-bloccanti (79 pazienti) e la riduzione del rischio di recidiva e morte della CMM.

I ricercatori ipotizzano che il trattamento con propranololo riduca il rischio di recidiva di CMM e riduca la mortalità complessiva.

Disegno dello studio I ricercatori propongono uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (RTC) per valutare se il trattamento con propranololo 80 mgR/die riduca il rischio di recidiva e mortalità del CMM. I pazienti con MMC resecato in stadio II/IIIA saranno reclutati in vari Centri in Italia. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al trattamento con propranololo o placebo (rapporto 1: 1), trattati per almeno 1 anno e seguiti per 2 anni. Il reclutamento procederà contemporaneamente presso i diversi Centri e si completerà in 2 anni. Esame fisico completo, la misurazione della conformità allo studio sarà eseguita al basale, così come alle visite intermedie, ogni 4 mesi. L'outcome primario dell'intero studio sarà, comunque, stimato valutando una riduzione della mortalità complessiva a cinque anni. Gli investigatori valuteranno anche la recidiva generale della CMM e la mortalità specifica della CMM.

Popolazione dello studio/Siti di studio L'RCT proposto sarà condotto nei centri di Dermatologia e Chirurgia Plastica principalmente in Toscana e anche in altri siti in Italia e, se necessario, in altri paesi europei. La fine del follow-up è determinata dalla recidiva, dalla morte o dall'ultimo giorno del follow-up.

Reclutamento, randomizzazione e assegnazione del trattamento I potenziali partecipanti allo studio saranno reclutati tra i pazienti trattati presso i centri di dermatologia e chirurgia plastica in Toscana/Italia. A tutti i soggetti sottoposti a screening in ciascun centro verrà assegnato un numero ID indipendentemente dal fatto che siano randomizzati o meno a ricevere il trattamento dello studio. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando una procedura basata sul web. I numeri dei pazienti randomizzati per ciascun partecipante saranno generati dal computer per ciascuno dei due incarichi di trattamento.

Lo smascheramento verrà fornito una volta completato il reclutamento, la raccolta dei dati, le analisi di laboratorio e l'intero follow-up. La protezione della riservatezza sarà garantita da un accesso limitato alle banche dati. Al basale gli investigatori misureranno anche variabili antropometriche come peso, altezza. Verranno registrati la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e l'ECG. Ai soggetti arruolati verrà chiesto di: terapie ormonali, uso di statine; condizioni mediche come xeroderma pigmentoso, sindrome del nevo basocellulare, lupus eritematoso, trapianto di organi e terapia immunosoppressiva; storia di psoriasi; storia di depressione; tutti i farmaci concomitanti.

Ai partecipanti verrà chiesto di tornare alla clinica di reclutamento per 13 visite di follow-up ai mesi 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 e 60. A visite alternative riceveranno i prossimi 8 mesi di fornitura di farmaci per i partecipanti allo studio. Il medico eseguirà un esame fisico completo, compresa la misurazione del peso corporeo, della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, per valutare la salute generale del partecipante allo studio. Raccoglieremo informazioni aggiornate sullo stato di salute e sui segni di recidiva del melanoma.

Dosaggio e somministrazione I partecipanti allo studio saranno randomizzati a 80 mgR di propranololo una volta al giorno o placebo.

Farmaci concomitanti I pazienti saranno scoraggiati dall'assumere farmaci non specificati. Tuttavia, tutti i farmaci, gli integratori vitaminici e minerali e le erbe assunti dal partecipante devono essere documentati sul Case Report Form (CRF) e includeranno: data di inizio e fine, dose e via di somministrazione e indicazione per l'uso.

Metodi per monitorare l'adesione Verranno utilizzati i seguenti metodi di monitoraggio dell'adesione: valutazione dei blister e auto-segnalazione del soggetto, in linea con l'attuale pratica degli investigatori di fare molto affidamento su tali strumenti.

Criteri di ritiro I partecipanti allo studio potranno ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Il motivo dell'interruzione del soggetto può includere: recidiva, evento avverso che compromette la capacità del paziente di partecipare allo studio, come gravi emergenze acute (ad es. Infarto, ictus o intervento chirurgico all'addome acuto). I soggetti che interrompono il trattamento saranno incoraggiati a partecipare agli esami di follow-up per mantenere un'analisi dell'intenzione di trattare.

Dopo 3 anni di trattamento i pazienti termineranno il periodo di intervento e saranno seguiti su base annuale per 2 anni salvo interruzione anticipata dello studio. Dopo che 546 pazienti saranno stati randomizzati, l'accantonamento sarà chiuso. Quando l'ultimo soggetto randomizzato avrà concluso i 3 anni di trattamento ei 2 anni di follow-up, lo studio sarà considerato chiuso. Il Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB), il Comitato etico e le autorità di regolamentazione possono prendere la decisione di terminare lo studio in anticipo. Questa decisione potrebbe basarsi su fattori quali eventi avversi inaccettabili, scarsa competenza o conformità alle analisi intermedie.

Personale e programmazione Centro di coordinamento delle attività sul campo: lo studio avrà un centro di coordinamento dello studio presso il Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica dell'Università di Firenze, che coordinerà tutti i diversi aspetti della conduzione dello studio sul campo. Il Prof. Alessandro Mugelli esperto in cardiofarmacologia, il Prof. Niccolò Marchionni, esperto in cardiologia clinica e la Dott.ssa Sara Gandini, esperta in data management e biostatistica, affiancheranno il Dott. Vincenzo De Giorgi e il Prof. Pierangelo Geppetti nel coordinamento dello studio. Gli investigatori clinici guidati dal PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, saranno responsabili del reclutamento dello studio, dell'esame clinico dei pazienti e della valutazione della sicurezza dei pazienti. L'avvio dello studio richiederà circa 6 mesi e avverrà all'inizio del periodo di finanziamento. Dopo 6 mesi di periodo di avvio dello studio e 9 anni di periodo di raccolta dati attivo (vale a dire, il tempo che intercorre tra la prima persona che entra nello studio e l'ultima persona che completa la visita di follow-up finale di 24 mesi), gli ultimi 6 mesi sarà per le attività di chiusura dello studio. Queste attività includeranno l'inserimento e la pulizia dei dati finali, l'analisi dei dati finali e la stesura di rapporti. L'intero studio dall'inizio dello studio fino alla chiusura dello studio richiederà 7 anni per essere completato (due anni di maturazione, 3 anni di trattamento, 2 anni di follow-up).

Calcolo delle dimensioni del campione I risultati del precedente studio prospettico su 741 pazienti affetti da melanoma hanno mostrato che, dopo un tempo mediano di follow-up di 4 anni, il modello di regressione di Cox sulla mortalità complessiva indicava un 38% (IC 95%: 10%-- -57%;P=.02) riduzione del rischio per ogni anno di uso di β-bloccanti. Cautamente, abbiamo considerato un rapporto di rischio di circa 0,6 per lo studio randomizzato di fase II controllato con placebo. Una dimensione totale del campione di 546 (suddivisa equamente tra i due gruppi) ci darà il 90% della potenza per stimare un miglioramento della OS a cinque anni raggiunge il 90% della potenza per rilevare un miglioramento data una sopravvivenza a cinque anni di 0,70 e un aumento a 0,82 nei gruppi di trattamento) a un livello di significatività (alfa) di 0,05 utilizzando un test log-rank a due code. Questi risultati presuppongono che vengano eseguiti 3 test sequenziali utilizzando la funzione di spesa di O'Brien-Fleming per determinare i limiti del test e che i rischi siano proporzionali.