MELABLOCK: En klinisk prövning om effektivitet och säkerhet av Propranolol 80 mg hos melanompatienter

Kutant malignt melanom (CMM) representerar ett stort folkhälsoproblem. Även om melanom bara står för 4 % av alla dermatologiska cancerformer, är det ansvarigt för 80 % av dödsfallen i hudcancer; endast 14 % av patienterna med metastaserande melanom överlever i fem år. Sannolikheten för överlevnad för melanom stadium II/IIIA vid 15 år är cirka 50 %.

Behandling med dakarbazin, fotemustin, temozolomid, interferon---α och interleukin---2 har föreslagits vid metastaserande melanom, men dessa läkemedel har dålig effekt. På senare tid har ipilimumab, som blockerar cytotoxiskt T---lymfocytassocierat antigen 4 för att potentiera ett antitumör-T---cellsvar godkänts för behandling av HLA---A*0201-positiva patienter med inoperabelt stadium III eller IV melanom. Denna behandling har visat sig fördröja dödligheten med cirka 4 månader, även om en bråkdel av patienterna i kliniska prövningar levde mycket längre. Läkemedlet orsakade dock allvarliga eller dödliga biverkningar hos nästan 13 % av patienterna, vilket fick FDA att kvalificera sitt godkännande med en begränsningsstrategi. Det var 14 dödsfall relaterade till studieläkemedlen (2,1%) och 7 var associerade med immunrelaterade biverkningar. Dessa fynd tyder inte på användning av ipilimumab hos icke-metastaserande patienter. Efter kirurgisk resektion rekommenderas ingen specifik farmakoterapi för patienter med stadium II/IIIA CMM tills metastaser har hittats.

β---adrenoceptorantagonister (β---blockerare) tillhör en av de mest använda klasserna av läkemedel i klinisk praxis. Deras användning är främst inriktad på kronisk hantering av högt blodtryck, även om de också ordineras för ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt, ångest, tremor, migrän och glaukom. Inledande farmakoepidemiologiska bevis visar att β---blockerare kan minska cancerrisken. Faktum är att β---blockerare har rapporterats utöva en viss grad av skydd mot prostatacancer. På senare tid har β---blockerare behandling för samtidiga sjukdomar visat sig signifikant minska fjärrmetastaser, cancerrecidiv och cancer---specifik dödlighet hos bröstcancerpatienter.

Infantila hemangiom är den vanligaste godartade tumören i spädbarnsåldern. Under de senaste åren har propranolol blivit en populär och framgångsrik behandling för infantila hemangiom. Förmågan hos ß---adrenoceptorer att öka den vaskulära endotelial tillväxtfaktorn (VEGF) och den efterföljande angionetiska vägen har bidragit till identifieringen av denna mekanism som ett primärt mål för ß---blockerare för att begränsa cancerprogression och för att behandla hemangiom. Den senaste observationen att propranolol framgångsrikt behandlade ett fall av infantil lymfangiomatos och samtidigt minskade VEGF-nivåer stärker ytterligare denna hypotes. Prekliniska studier har föreslagit att aktivering av β--- adrenoceptorer spelar en skadlig roll vid melanom, eftersom in vitro-studier visade att melanomvävnader uttryckte både β1--- och β2---adrenoceptorer och att isoproterenol är en potent inducerare av VEGF, IL ---8 och IL---6 genuttryck i humana melanomceller som stöder rollen av β---adrenoceptorer i denna väg. Således representerar ß---adrenoceptorernas roll för att främja angiogenes, med stöd av både grundläggande och kliniska bevis, den mest robusta arbetshypotesen som förklarar den fördelaktiga effekten av ß-blockerare likgiltiga modeller av cancer, inklusive melanom.

I en prospektiv kohort av 121 på varandra följande patienter med tjockt melanom (Breslow >1), fann forskarna nyligen att användningen av β---blockerare för samtidiga sjukdomar under 1 år eller mer är associerad med en minskad risk för återfall av CMM. Efter en medianuppföljningstid på 2,5 år observerades tumörprogression i 3,3 % av den behandlade (n=30) undergruppen och i 34,1 % av den obehandlade (n=91) undergruppen. Cox-modell för progression indikerade en 36% (95%CI: 11%---54%; P=.002) riskminskning för varje år av β---blockerareanvändning. Inget dödsfall observerades i den behandlade gruppen, medan 24 patienter dog i den obehandlade gruppen. Denna studie antydde för första gången att exponering för β---blockerare är associerad med en minskad risk för progression av tjock CMM. I en större grupp på 741 patienter med tjock och tunn CMM har utredarna nyligen bekräftat sambandet mellan recept på β---blockerare (79 patienter) och minskningen av risken för CMM-recidiv och död.

Utredarna antar att behandling med propranolol minskar risken för återfall av CMM och minskar den totala dödligheten.

Studiedesign Utredarna föreslår en randomiserad dubbel---blind placebo---kontrollerad klinisk prövning (RTC) för att utvärdera om behandlingen med propranolol 80 mgR/dö minskar risken för CMM-recidiv och mortalitet. Patienter med resekerade stadium II/IIIA CMM kommer att rekryteras på olika centra i Italien. Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas propranololbehandling eller placebo (förhållande 1:1), behandlas i minst 1 år och följas i 2 år. Rekryteringen kommer att pågå samtidigt vid de olika centran och kommer att slutföras om 2 år. Fullständig fysisk undersökning, mätning av studieefterlevnad kommer att utföras vid baslinjen, såväl som vid interimsbesöken, var fjärde månad. Det primära resultatet av hela försöket kommer dock att uppskattas genom att bedöma en minskning av den totala dödligheten vid fem år. Utredarna kommer också att utvärdera allmän CMM-recidiv och CMM-specifik dödlighet.

Studiepopulation/Studieplatser Den föreslagna RCT kommer att genomföras på centra för dermatologi och plastikkirurgi, främst i Toscana och även på andra platser i Italien och vid behov i ytterligare europeiska länder. Slutet av uppföljningen bestäms av återfall, dödsfall eller sista dagen av uppföljningen.

Rekrytering, randomisering och behandlingsuppdrag Potentiella studiedeltagare kommer att rekryteras bland patienter som behandlas vid dermatologi- och plastikkirurgicentra i Toscana/Italien. Alla screenade försökspersoner på varje center kommer att tilldelas ett ID-nummer oavsett om de är randomiserade för att få studiebehandling eller inte. Randomisering kommer att utföras med hjälp av en webbaserad procedur. Randomiseringspatientnummer för varje deltagare kommer att genereras av dator för var och en av de två behandlingsuppdragen.

Avblindning kommer att tillhandahållas när rekrytering, datainsamling, laboratorieanalyser och hela uppföljningen är klar. Skydd av konfidentialitet kommer att uppnås genom begränsad tillgång till databaserna. Vid baslinjen kommer utredarna också att mäta antropometriska variabler som vikt, längd. Arteriellt blodtryck, puls och EKG kommer att registreras. De inskrivna försökspersonerna kommer att tillfrågas om: hormonbehandlingar, användning av statiner; medicinska tillstånd såsom xeroderma pigmentosum, basalcellsnevus-syndrom, lupus erythematosus, organtransplantation och immunsuppressiv terapi; historia av psoriasis; historia av depression; alla samtidiga läkemedel.

Deltagarna kommer att bli ombedda att återvända till rekryteringskliniken för 13 uppföljningsbesök vid månaderna 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 och 60. Vid omväxlande besök kommer de att få medicin för de kommande 8 månaderna för studiedeltagarna. Läkaren kommer att utföra en fullständig fysisk undersökning, inklusive mätning av kroppsvikt, blodtryck och pulsfrekvens, för att bedöma studiedeltagarens allmänna hälsa. Vi kommer att samla in uppdaterad information om hälsotillstånd och tecken på återfall av melanom.

Dosering och administrering Studiedeltagare kommer att randomiseras till 80 mg propranolol en gång dagligen eller placebo.

Samtidig medicinering Patienter kommer att avskräckas från att ta ospecificerade mediciner. Men alla mediciner, vitamin- och mineraltillskott och örter som tas av deltagaren bör dokumenteras på Case Report Form (CRF) och kommer att innehålla: start- och stoppdatum, dos och administreringssätt samt indikation för användning.

Metoder för att övervaka följsamhet Följande metoder för följsamhetsövervakning kommer att användas: utvärdering av blåsor och självrapportering av ämnet, i enlighet med utredarnas nuvarande praxis att förlita sig mycket på sådana verktyg.

Uttagskriterier Studiedeltagare kommer att kunna dra sig ur studien när som helst. Orsaken till att patienten avbryter behandlingen kan inkludera: återfall, biverkning som äventyrar patientens förmåga att delta i studien, såsom allvarliga akuta nödsituationer (d.v.s. hjärtinfarkt, stroke eller akut bukkirurgi). Försökspersoner som avbryter behandlingen kommer att uppmuntras att delta i uppföljningsundersökningarna för att upprätthålla en avsikt---att---behandla analys.

Efter 3 års behandling kommer patienterna att avsluta interventionsperioden och följas på årsbasis i 2 år om inte studien avslutas i förtid. Efter att 546 patienter har randomiserats kommer ackumuleringen att stängas. När den sista randomiserade försökspersonen har avslutat de 3 åren av behandling och 2 år av uppföljningen kommer studien att betraktas som avslutad. Datasäkerhets- och övervakningsnämnden (DSMB), etikkommittén och tillsynsmyndigheter kan fatta beslut om att avsluta studien tidigare. Detta beslut kan baseras på faktorer som oacceptabla biverkningar, dålig periodisering eller efterlevnad av interimsanalyser.

Bemannings- och schemaläggningskoordineringscentrum för fältaktiviteter: studien kommer att ha ett studiekoordineringscenter vid institutionen för preklinisk och klinisk farmakologi vid universitetet i Florens, som kommer att koordinera alla olika aspekter av studiefältets ledning. Prof. Alessandro Mugelli expert i kardiofarmakologi, Prof. Niccolò Marchionni, expert i klinisk kardiologi och Dr. Sara Gandini, expert inom datahantering och biostatistik kommer att hjälpa Dr. Vincenzo De Giorgi och Prof. Pierangelo Geppetti i koordineringen av studien. De kliniska utredarna under ledning av PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, kommer att ansvara för studierekrytering, klinisk undersökning av patienter och bedömning av patientsäkerhet. Studieupplägget kommer att ta cirka 6 månader och kommer att ske i början av finansieringsperioden. Efter 6 månaders studieuppsättningsperiod och 9 år av aktiv datainsamlingsperiod (dvs tiden mellan den första personen som går in i försöket tills den sista personen slutför det sista 24 månaderna uppföljningsbesöket), de senaste 6 månaderna kommer att vara för studier närliggande aktiviteter. Dessa aktiviteter kommer att inkludera slutlig datainmatning och rengöring, slutlig dataanalys och rapportskrivning. Hela studien från början av studieupplägget till slutet av studiens avslutning kommer att ta 7 år att slutföra (två år av intjänande, 3 års behandling, 2 års uppföljning).

Provstorleksberäkningar Resultaten av den tidigare prospektiva studien på 741 melanompatienter visade att efter en medianuppföljningstid på 4 år indikerade Cox-regressionsmodellen på total dödlighet 38% (95%KI: 10%-- -57 %;P=0,02) riskminskning för varje år av användning av β--blockerare. Försiktigt ansåg vi en riskkvot på cirka 0,6 för den randomiserade placebokontrollerade fas II-studien. En total urvalsstorlek på 546 (delad lika mellan de två grupperna) kommer att ge oss 90 % av kraften för att uppskatta en förbättring av OS efter fem år uppnår 90 % kraft för att upptäcka en förbättring givet en överlevnad vid fem år på 0,70 och en ökning till 0,82 i behandlingsgrupperna) vid en signifikansnivå (alfa) på 0,05 med ett dubbelsidigt log-ranktest. Dessa resultat förutsätter att 3 sekventiella tester görs med O'Brien-Flemings utgiftsfunktion för att fastställa testgränserna och att riskerna är proportionella.