MELABLOCK: Kliininen tutkimus Propranololin 80 mg tehosta ja turvallisuudesta melanoomapotilailla

Ihon pahanlaatuinen melanooma (CMM) on suuri kansanterveysongelma. Vaikka melanooman osuus kaikista ihosyövistä on vain 4 %, se aiheuttaa 80 % ihosyövän aiheuttamista kuolemista. vain 14 % potilaista, joilla on metastaattinen melanooma, selviää viisi vuotta. Todennäköisyys selviytyä melanooman vaiheen II/IIIA kohdalla 15 vuoden iässä on noin 50 %.

Hoitoa dakarbatsiinilla, fotemustiinilla, temotsolomidilla, interferonilla---α:lla ja interleukiini---2:lla on ehdotettu metastaattisessa melanoomassa, mutta näiden lääkkeiden teho on heikko. Äskettäin ipilimumabi, joka estää sytotoksisen T---lymfosyyteihin liittyvän antigeenin 4 tehostaakseen kasvainten vastaista T--soluvastetta, on hyväksytty HLA---A*0201-positiivisten potilaiden hoitoon, joilla on leikkausvaiheessa III tai IV. melanooma. Tämän hoidon on havaittu viivästävän kuolleisuutta noin 4 kuukaudella, vaikka kliinisissä tutkimuksissa murto-osa potilaista eli paljon pidempään. Lääke aiheutti kuitenkin vakavia tai kuolemaan johtavia sivuvaikutuksia lähes 13 %:lla potilaista, mikä sai FDA:n hyväksymään sen hyväksynnän lieventämisstrategialla. Tutkimuslääkkeisiin liittyi 14 kuolemaa (2,1 %) ja 7 liittyi immuunijärjestelmään liittyviin haittatapahtumiin. Nämä havainnot eivät viittaa ipilimumabin käyttöön potilailla, joilla ei ole etäpesäkkeitä. Kirurgisen resektion jälkeen erityistä farmakoterapiaa ei suositella potilaille, joilla on vaiheen II/IIIA CMM, kunnes etäpesäkkeitä on löydetty.

β---adrenoseptoriantagonistit (β---salpaajat) kuuluvat yhteen kliinisen käytännön yleisimmin käytetyistä lääkeryhmistä. Niiden käyttö on suunnattu pääasiassa verenpainetaudin krooniseen hoitoon, vaikka niitä määrätään myös iskeemisen sydänsairauden, sydämen vajaatoiminnan, ahdistuneisuuden, vapinan, migreenin ja glaukooman hoitoon. Alustavat farmakoepidemiologiset todisteet osoittavat, että β---salpaajat voivat vähentää syöpäriskiä. Itse asiassa β---salpaajien on raportoitu suojaavan tietyssä määrin eturauhassyöpää vastaan. Äskettäin samanaikaisten sairauksien β--salpaajahoidon on havaittu vähentävän merkittävästi kaukaisia ​​etäpesäkkeitä, syövän uusiutumista ja syöpäspesifistä kuolleisuutta rintasyöpäpotilailla.

Infantiilit hemangioomat ovat yleisin lapsen hyvänlaatuinen kasvain. Muutaman viime vuoden aikana propranololista on tullut suosittu ja onnistunut hoito infantiilisille hemangioomille. ß---adrenoseptoreiden kyky lisätä verisuonten endoteelin kasvutekijää (VEGF) ja sitä seuraavaa angioneettistä reittiä on osaltaan tunnistanut tämän mekanismin ensisijaiseksi ß---salpaajien kohteeksi syövän etenemisen rajoittamiseksi ja hemangioomien hoitamiseksi. Äskettäinen havainto, että propranololi hoiti onnistuneesti infantiilin lymfangiomatoosin tapauksen ja samalla alensi VEGF-tasoja, vahvistaa tätä hypoteesia entisestään. Prekliiniset tutkimukset ovat ehdottaneet, että β---adrenoseptorien aktivaatiolla on haitallinen rooli melanoomassa, koska in vitro -tutkimukset osoittivat, että melanoomakudokset ilmensivät sekä β1--- että β2--adrenoreseptoreita ja että isoproterenoli on voimakas VEGF:n, IL:n indusoija. ---8- ja IL---6-geenin ilmentyminen ihmisen melanoomasoluissa, mikä tukee β---adrenoseptoreiden roolia tässä reitissä. Siten ß---adrenoseptoreiden rooli angiogeneesin edistämisessä, jota tukevat sekä perus- että kliininen näyttö, edustaa vankainta työhypoteesia, joka selittää ß-salpaajien suotuisan vaikutuksen välinpitämättömien syöpien, mukaan lukien melanooman, mallien.

Mahdollisessa kohortissa, jossa oli 121 peräkkäistä paksua melanoomaa (Breslow > 1) sairastavaa potilasta, tutkijat havaitsivat äskettäin, että β--salpaajien käyttö samanaikaisissa sairauksissa vuoden ajan tai pidempään liittyy CMM:n uusiutumisriskin vähenemiseen. Keskimääräisen 2,5 vuoden seuranta-ajan jälkeen kasvaimen etenemistä havaittiin 3,3 %:lla hoidetusta (n = 30) alaryhmästä ja 34,1 %:lla hoitamattomasta (n = 91) alaryhmästä. Coxin etenemismalli osoitti 36 %:n (95 % CI: 11---54 %; P = 0,002) riskin pienenemisen jokaista β--salpaajan käyttövuotta kohden. Hoidetussa ryhmässä ei havaittu kuolemaa, kun taas hoitamattomassa ryhmässä kuoli 24 potilasta. Tämä tutkimus ehdotti ensimmäistä kertaa, että altistuminen β---salpaajille liittyy pienentyneeseen paksun CMM:n etenemisriskiin. Suuremmassa ryhmässä, jossa oli 741 potilasta, joilla on paksu ja ohut CMM, tutkijat ovat hiljattain vahvistaneet yhteyden β---salpaajien määräämisen (79 potilasta) ja CMM:n uusiutumisen ja kuoleman riskin vähenemisen välillä.

Tutkijat olettavat, että propranololihoito vähentää CMM:n uusiutumisen riskiä ja kokonaiskuolleisuutta.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkijat ehdottavat satunnaistettua kaksoissokkoutettua plasebokontrolloitua kliinistä tutkimusta (RTC) sen arvioimiseksi, vähentääkö hoito propranololilla 80 mgR/kuolema CMM:n uusiutumisen ja kuolleisuuden riskiä. Potilaita, joilla on leikattu vaiheen II/IIIA CMM, rekrytoidaan useisiin keskuksiin Italiassa. Osallistujat jaetaan satunnaisesti propranololihoitoon tai lumelääkkeeseen (suhde 1:1), heitä hoidetaan vähintään 1 vuoden ajan ja niitä seurataan 2 vuoden ajan. Rekrytointi etenee samanaikaisesti eri keskuksissa ja valmistuu 2 vuodessa. Täydellinen fyysinen tarkastus, tutkimuksen noudattamisen mittaaminen suoritetaan lähtötilanteessa sekä välikäynneillä 4 kuukauden välein. Koko tutkimuksen ensisijainen tulos arvioidaan kuitenkin arvioimalla kokonaiskuolleisuuden väheneminen viiden vuoden kuluttua. Tutkijat arvioivat myös yleisen CMM:n uusiutumisen ja CMM-spesifisen kuolleisuuden.

Tutkimuspopulaatio/tutkimuspaikat Ehdotettu RCT suoritetaan ihotauti- ja plastiikkakirurgian keskuksissa ensisijaisesti Toscanassa ja myös muissa kohteissa Italiassa ja tarvittaessa muissa Euroopan maissa. Seurannan päättyminen määräytyy toistumisen, kuoleman tai viimeisen seurantapäivän perusteella.

Rekrytointi, satunnaistaminen ja hoitomääräykset Potentiaaliset tutkimukseen osallistujat rekrytoidaan potilaiden joukosta, joita hoidetaan ihotauti- ja plastiikkakirurgian keskuksissa Toscanassa/Italiassa. Kaikille seulotuille henkilöille kussakin keskuksessa annetaan tunnusnumero riippumatta siitä, onko heidät satunnaistettu saamaan tutkimushoitoa vai ei. Satunnaistaminen suoritetaan web---pohjaisella menettelyllä. Jokaisen osallistujan satunnaispotilasnumerot luodaan tietokoneella kutakin hoitotehtävää varten.

Sokkoutus suoritetaan, kun rekrytointi, tiedonkeruu, laboratorioanalyysit ja koko seuranta on suoritettu. Luottamuksellisuus suojataan rajoittamalla pääsyä tietokantoihin. Alkuvaiheessa tutkijat mittaavat myös antropometrisiä muuttujia, kuten painon, pituuden. Valtimoverenpaine, pulssi ja EKG tallennetaan. Ilmoittautuneilta henkilöiltä kysytään: hormonihoidot, statiinien käyttö; lääketieteelliset tilat, kuten xeroderma pigmentosum, tyvisolunevus-oireyhtymä, lupus erythematosus, elinsiirto ja immunosuppressiohoito; psoriaasin historia; masennushistoria; kaikki samanaikaiset lääkkeet.

Osallistujia pyydetään palaamaan rekrytointiklinikalle 13 seurantakäynnille kuukausilla 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 ja 60. Toissijaisilla vierailuilla he saavat tutkimukseen osallistujille seuraavan 8 kuukauden lääkityksen. Lääkäri suorittaa täydellisen fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien ruumiinpainon, verenpaineen ja pulssin mittauksen, arvioidakseen tutkimukseen osallistujan yleistä terveyttä. Keräämme ajantasaista tietoa terveydentilasta ja melanooman uusiutumisen oireista.

Annostus ja anto Tutkimuksen osallistujat satunnaistetaan saamaan 80 mgR propranololia kerran päivässä tai lumelääkettä.

Samanaikaiset lääkkeet Potilaita ei rohkaista ottamasta määrittelemättömiä lääkkeitä. Kaikki osallistujan ottamat lääkkeet, vitamiini- ja kivennäislisät ja yrtit tulee kuitenkin kirjata tapausraporttilomakkeeseen (CRF), ja niissä on oltava aloitus- ja lopetuspäivämäärä, annos ja antoreitti sekä käyttöaihe.

Menetelmät noudattamisen seurantaan Seuraavia noudattamisen seurantamenetelmiä käytetään: rakkuloiden arviointi ja koehenkilöiden itseraportointi, mikä vastaa tutkijoiden nykyistä käytäntöä luottaa voimakkaasti tällaisiin työkaluihin.

Peruuttamiskriteerit Tutkimukseen osallistujat voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa. Tutkittavan keskeyttämisen syynä voi olla: uusiutuminen, haittatapahtuma, joka vaarantaa potilaan kyvyn osallistua tutkimukseen, kuten vakavat akuutit hätätilanteet (eli sydänkohtaus, aivohalvaus tai akuutti vatsan leikkaus). Hoidon keskeyttäneitä koehenkilöitä rohkaistaan ​​osallistumaan seurantatutkimuksiin, jotta voidaan säilyttää aikomus------hoitoanalyysi.

Kolmen vuoden hoidon jälkeen potilaat lopettavat interventiojakson ja heitä seurataan vuosittain 2 vuoden ajan, ellei tutkimusta lopeteta ennenaikaisesti. Kun 546 potilasta on satunnaistettu, karttuminen suljetaan. Kun viimeinen satunnaistettu henkilö on saanut 3 vuoden hoidon ja 2 vuoden seurannan päätökseen, tutkimus katsotaan päättyneeksi. Tietoturva- ja valvontalautakunta (DSMB), eettinen toimikunta ja valvontaviranomaiset voivat tehdä päätöksen tutkimuksen lopettamisesta aikaisemmin. Tämä päätös voi perustua tekijöihin, kuten ei-hyväksyttäviin haittatapahtumiin, huonoon kertymiseen tai välianalyysien noudattamiseen.

Kenttätoimintojen henkilöstö- ja aikataulukoordinointikeskus: Firenzen yliopiston prekliinisen ja kliinisen farmakologian laitoksella tutkimuksessa on opintojen koordinointikeskus, joka koordinoi kaikkia opintokentän johtamisen eri näkökohtia. Prof. Alessandro Mugelli kardiofarmakologian asiantuntija, prof. Niccolò Marchionni, kliinisen kardiologian asiantuntija ja tri Sara Gandini, tiedonhallinnan ja biostatistiikan asiantuntija avustavat tohtori Vincenzo De Giorgia ja prof. Pierangelo Geppettiä tutkimuksen koordinoinnissa. PI:n, tohtori Vincenzo De Giorgin, johtamat kliiniset tutkijat vastaavat tutkimusrekrytoinnista, potilaiden kliinisestä tutkimuksesta ja potilasturvallisuuden arvioinnista. Opintojen perustaminen kestää noin 6 kuukautta ja se tapahtuu rahoituskauden alussa. Kuuden kuukauden tutkimuksen valmistelujakson ja 9 vuoden aktiivisen tiedonkeruujakson jälkeen (eli aika ensimmäisen tutkimukseen osallistuvan henkilön ja viimeisen 24 kuukauden seurantakäynnin suorittaneen henkilön välillä) viimeiset 6 kuukautta tulee olemaan opiskelu----out -toimintaa varten. Näihin toimiin kuuluu lopullinen tietojen syöttäminen ja puhdistus, lopullinen tietojen analysointi ja raporttien kirjoittaminen. Koko tutkimus tutkimuksen aloittamisesta tutkimuksen lopettamiseen kestää 7 vuotta (kaksi vuotta kertymistä, 3 vuotta hoitoa, 2 vuotta seurantaa).

Otoskokolaskelmat Edellisen 741 melanoomapotilaan prospektiivisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että keskimääräisen 4 vuoden seuranta-ajan jälkeen Cox-regressiomalli kokonaiskuolleisuudesta osoitti 38 % (95 % CI: 10 % -- -57 %;P=.02) riskin vähentäminen jokaista beetasalpaajan käyttövuotta kohden. Varovaisesti harkitsimme noin 0,6:n vaarasuhdetta satunnaistetussa lumekontrolloidussa II-vaiheen tutkimuksessa. Kokonaisotoskoko 546 (jaettu tasan kahden ryhmän kesken) antaa meille 90 % tehosta arvioida käyttöjärjestelmän parannusta viiden vuoden kohdalla, saavuttaa 90 % tehon havaita parannus, kun eloonjäämisaika viiden vuoden kohdalla on 0,70 ja nousu 0,82 hoitoryhmissä) merkitsevyystasolla (alfa) 0,05 käyttämällä kaksipuolista log rank -testiä. Näissä tuloksissa oletetaan, että 3 peräkkäistä testiä tehdään käyttämällä O'Brien-Flemingin kulufunktiota testirajojen määrittämiseksi ja että vaarat ovat verrannollisia.