MELABLOCK: Klinikai vizsgálat a Propranolol 80 mg hatékonyságáról és biztonságosságáról melanómás betegeknél

A bőr rosszindulatú melanoma (CMM) jelentős közegészségügyi problémát jelent. Bár a melanoma az összes bőrrákos megbetegedések mindössze 4%-áért felelős, a bőrrák okozta halálozások 80%-áért felelős; A metasztatikus melanomában szenvedő betegek mindössze 14%-a éli túl öt évig. A II/IIIA stádiumú melanoma túlélési valószínűsége 15 éves korban körülbelül 50%.

Áttétes melanomában javasolták a dakarbazinnal, fotemusztinnal, temozolomiddal, interferon--α-val és interleukin--2-vel végzett kezelést, de ezek a gyógyszerek gyenge hatékonyságot mutatnak. A közelmúltban az ipilimumabot, amely blokkolja a citotoxikus T---limfocitához kapcsolódó antigén 4-et, hogy fokozza a tumorellenes T--sejtes választ, jóváhagyták HLA---A*0201-pozitív betegek kezelésére, akiknek III. vagy IV. stádiuma nem reszekálható. melanoma. Ez a kezelés körülbelül 4 hónappal késlelteti a halálozást, bár a klinikai vizsgálatok során a betegek egy része sokkal tovább élt. A gyógyszer azonban súlyos vagy végzetes mellékhatásokat okozott a betegek csaknem 13%-ánál, ami arra késztette az FDA-t, hogy jóváhagyását mérséklő stratégiával minősítse. 14 haláleset volt összefüggésben a vizsgálati gyógyszerekkel (2,1%), és 7-et az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események okoztak. Ezek az eredmények nem utalnak az ipilimumab alkalmazására nem áttétes betegeknél. A műtéti reszekciót követően nem javasolt specifikus gyógyszeres kezelés a II/IIIA stádiumú CMM-ben szenvedő betegek számára, amíg a metasztázisokat meg nem találják.

A β---adrenoceptor antagonisták (β---blokkolók) a klinikai gyakorlatban az egyik legszélesebb körben használt gyógyszercsoportba tartoznak. Alkalmazásuk főként a magas vérnyomás krónikus kezelésére irányul, bár ischaemiás szívbetegség, szívelégtelenség, szorongás, remegés, migrén és glaukóma esetén is felírják őket. A kezdeti farmakoepidemiológiai bizonyítékok azt mutatják, hogy a β--blokkolók csökkenthetik a rák kockázatát. Valójában a β--blokkolókról beszámoltak arról, hogy bizonyos fokú védelmet fejtenek ki a prosztatarák ellen. A közelmúltban azt találták, hogy az egyidejű betegségek β-blokkoló kezelésével jelentősen csökkenti a távoli áttétek, a rák kiújulását és a rákspecifikus mortalitást emlőrákos betegekben.

A csecsemőkori hemangiomák a leggyakoribb jóindulatú csecsemőkori daganatok. Az elmúlt néhány évben a propranolol a csecsemőkori hemangiómák népszerű és sikeres kezelésévé vált. A ß---adrenoceptorok azon képessége, hogy növelik a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF) és az ezt követő angionetikus útvonalat, hozzájárult ahhoz, hogy ezt a mechanizmust a ß--blokkolók elsődleges célpontjaként azonosítsák a rák progressziójának korlátozására és a hemangiomák kezelésére. Az a közelmúltbeli megfigyelés, hogy a propranolol sikeresen kezelt egy csecsemőkori lymphangiomatosis esetet, és ezzel egyidejűleg csökkentette a VEGF-szintet, tovább erősíti ezt a hipotézist. A preklinikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a β---adrenoceptorok aktiválása káros szerepet játszik a melanomában, mivel in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a melanóma szövetei β1-- és β2--adrenoreceptorokat is expresszálnak, és hogy az izoproterenol a VEGF, IL erős indukálója. ---8 és IL---6 génexpresszió humán melanoma sejtekben, amely támogatja a β--- adrenoceptorok szerepét ebben az útvonalban. Így a ß---adrenoreceptorok szerepe az angiogenezis elősegítésében, mind az alapvető, mind a klinikai bizonyítékokkal alátámasztva, a legerősebb munkahipotézis, amely megmagyarázza a ß-blokkolók közömbös rákmodelljei jótékony hatását, beleértve a melanomát is.

Egy 121, egymást követő vastag melanomában szenvedő (Breslow >1) betegből álló leendő kohorszban a kutatók a közelmúltban azt találták, hogy a β-blokkolók egyidejű betegségek esetén 1 évig vagy hosszabb ideig történő alkalmazása a CMM kiújulásának csökkenésével jár. 2,5 éves medián követési idő után a kezelt (n=30) alcsoport 3,3%-ában és a kezeletlen (n=91) alcsoport 34,1%-ában volt megfigyelhető a tumor progressziója. A progresszióra vonatkozó Cox-modell 36%-os (95%CI: 11%---54%; P=0,002) kockázatcsökkenést mutatott a β--blokkolók minden egyes évében. A kezelt csoportban nem észleltek halálozást, míg a kezeletlen csoportban 24 beteg halt meg. Ez a tanulmány először utalt arra, hogy a β--blokkolóknak való kitettség a vastag CMM progressziójának csökkenésével jár. Egy nagyobb, 741 vastag és vékony CMM-ben szenvedő betegből álló csoportban a kutatók a közelmúltban megerősítették az összefüggést a β---blokkolók felírása (79 beteg) és a CMM kiújulásának és halálának kockázata között.

A kutatók azt feltételezik, hogy a propranolol-kezelés csökkenti a CMM kiújulásának kockázatát és csökkenti az általános mortalitást.

A vizsgálat felépítése A kutatók randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot (RTC) javasolnak annak értékelésére, hogy a 80 mgR/die propranolol-kezelés csökkenti-e a CMM kiújulásának és mortalitásának kockázatát. A reszekált II/IIIA stádiumú CMM-ben szenvedő betegeket Olaszország különböző központjaiban toborozzák. A résztvevőket véletlenszerűen propranolol-kezelésre vagy placebóra (1:1 arányban) osztják be, legalább 1 évig kezelik, majd 2 évig követik őket. A toborzás egyidejűleg zajlik majd a különböző központokban, és 2 év alatt fejeződik be. A teljes fizikális vizsgálatot, a vizsgálati megfelelés mérését az alapállapotban, valamint az időközi látogatások alkalmával 4 havonta elvégzik. A teljes vizsgálat elsődleges eredményét azonban úgy becsülik meg, hogy felmérik, hogy öt év múlva csökken a teljes mortalitás. A nyomozók értékelni fogják az általános CMM-ismétlődést és a CMM-specifikus mortalitást is.

Vizsgálati populáció/Vizsgálati helyek A javasolt RCT-t elsősorban toszkánai bőrgyógyászati ​​és plasztikai sebészeti központokban, valamint más olaszországi helyszíneken és szükség esetén további európai országokban is elvégzik. Az utánkövetés végét a kiújulás, a halálozás vagy a követés utolsó napja határozza meg.

Toborzás, véletlenszerű besorolás és kezelések kijelölése A potenciális vizsgálati résztvevőket a toszkán/olaszországi bőrgyógyászati ​​és plasztikai sebészeti központokban kezelt betegek között fogják toborozni. Minden egyes központban minden szűrt alany kap egy azonosító számot, függetlenül attól, hogy véletlenszerűen besorolják-e a vizsgálati kezelésre. A véletlenszerűsítést web---alapú eljárással hajtják végre. A randomizációs betegszámot minden résztvevő számára számítógép generálja mind a két kezelési feladathoz.

A vakság feloldására a toborzás, az adatgyűjtés, a laboratóriumi elemzések és a teljes nyomon követés befejezése után kerül sor. A titkosság védelme az adatbázisokhoz való korlátozott hozzáféréssel valósul meg. Kiinduláskor a nyomozók antropometriai változókat is mérnek, például súlyt, magasságot. Az artériás vérnyomás, a pulzusszám és az EKG rögzítésre kerül. A beiratkozott alanyokat a következőkről kérdezzük: hormonterápiák, sztatinhasználat; egészségügyi állapotok, például xeroderma pigmentosum, bazális sejt nevus szindróma, lupus erythematosus, szervátültetés és immunszuppresszív terápia; pikkelysömör anamnézisében; depresszió története; minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszer.

A résztvevőket arra kérik, hogy térjenek vissza a toborzási klinikára 13 utóellenőrző látogatásra a 4., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 42., 48., 54. és 60. hónapban. Az alternatív látogatások alkalmával megkapják a következő 8 havi gyógyszerkészletet a vizsgálatban résztvevők számára. Az orvos teljes fizikális vizsgálatot végez, beleértve a testtömeg, a vérnyomás és a pulzusszám mérését, hogy felmérje a vizsgálatban résztvevő általános egészségi állapotát. Naprakész információkat gyűjtünk az egészségi állapotról és a melanoma kiújulásának jeleiről.

Adagolás és beadás A vizsgálat résztvevőit randomizálják napi egyszeri 80 mgR propranololra vagy placebóra.

Egyidejűleg szedett gyógyszerek A betegeket nem javasolják a nem meghatározott gyógyszerek szedésének. A résztvevő által szedett összes gyógyszert, vitamin- és ásványianyag-kiegészítőt és gyógynövényt azonban dokumentálni kell az esetjelentési űrlapon (CRF), és tartalmaznia kell: kezdési és befejezési dátumot, adagot és beadási módot, valamint a használati indikációt.

Módszerek az adherencia monitorozására A következő módszereket alkalmazzuk az adherencia monitorozására: buborékok értékelése és alany önbeszámolója, összhangban a vizsgálók jelenlegi gyakorlatával, hogy nagymértékben támaszkodnak ilyen eszközökre.

A kilépés feltételei A vizsgálatban résztvevők bármikor kiléphetnek a vizsgálatból. A vizsgálati alany megszakításának okai lehetnek: kiújulás, olyan nemkívánatos esemény, amely veszélyezteti a páciensnek a vizsgálatban való részvételét, például súlyos akut vészhelyzetek (azaz szívroham, szélütés vagy akut hasi műtét). Azokat az alanyokat, akik abbahagyják a kezelést, arra ösztönzik, hogy vegyenek részt a nyomon követési vizsgálatokban, hogy fenntartsák a kezelési szándék elemzését.

3 év kezelés után a betegek megszakítják a beavatkozási időszakot, és évente 2 évig követik őket, kivéve, ha a vizsgálat korai befejezése történik. 546 beteg véletlenszerű besorolása után az elhatárolást lezárják. Amikor az utolsó randomizált alany befejezte a 3 éves kezelést és a 2 éves követést, a vizsgálat lezártnak tekintendő. Az Adatbiztonsági és Felügyeleti Tanács (DSMB), az Etikai Bizottság és a szabályozó hatóságok dönthetnek a vizsgálat korábbi megszüntetéséről. Ez a döntés olyan tényezőkön alapulhat, mint az elfogadhatatlan nemkívánatos események, a rossz eredményszemlélet vagy az időközi elemzések megfelelősége.

Helyszíni tevékenységek személyzeti és ütemezési koordinációs központja: a tanulmánynak a Firenzei Egyetem Preklinikai és Klinikai Farmakológiai Tanszékén lesz egy tanulmányi koordinációs központja, amely koordinálja a vizsgálati terep lebonyolításának valamennyi aspektusát. Prof. Alessandro Mugelli, a kardiofarmakológia szakértője, Prof. Niccolò Marchionni, a klinikai kardiológia szakértője és Dr. Sara Gandini, az adatkezelés és a biostatisztika szakértője segíti Dr. Vincenzo De Giorgit és Prof. Pierangelo Geppettit a tanulmány koordinálásában. A PI, Dr. Vincenzo De Giorgi által vezetett klinikai kutatók feladata lesz a tanulmányok toborzása, a betegek klinikai vizsgálata és a betegek biztonságának felmérése. A tanulmány felállítása körülbelül 6 hónapot vesz igénybe, és a finanszírozási időszak elején fog megtörténni. 6 hónapos vizsgálati felállítási időszak és 9 éves aktív adatgyűjtési időszak után (azaz a vizsgálatba elsőként belépő személy és az utolsó 24 hónapos utóellenőrzési látogatás befejező személy között eltelt idő) az utolsó 6 hónap tanulmányi zárási tevékenységekre lesz szükség. Ezek a tevékenységek magukban foglalják a végső adatbevitelt és -tisztítást, a végső adatelemzést és a jelentésírást. A teljes vizsgálat a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat lezárásáig 7 évig tart (két év halmozódás, 3 év kezelés, 2 év utánkövetés).

Mintanagyság-számítások A 741 melanómás beteg bevonásával végzett korábbi prospektív vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy átlagosan 4 éves követési idő után a Cox-regressziós modell a teljes mortalitáson 38%-ot mutatott (95%-os CI: 10%--) -57%;P=0,02) kockázatcsökkentés a β-blokkolók használatának minden évében. Óvatosan körülbelül 0,6-os kockázati arányt vettünk figyelembe a randomizált, placebo-kontrollos II. fázisú vizsgálatban. Az 546 fős teljes mintanagyság (a két csoport között egyenlően megosztva) 90%-os teljesítményt ad az operációs rendszer javulásának becsléséhez öt év után, és 90%-os teljesítményt ér el a javulás kimutatására, ha ötéves túlélési idő 0,70, és a túlélés 5 év után nő. 0,82 a kezelt csoportokban) 0,05 szignifikancia szinten (alfa), kétoldalas log rank teszttel. Ezek az eredmények azt feltételezik, hogy 3 egymást követő tesztet végeznek az O'Brien-Fleming ráfordítási függvény segítségével a teszthatárok meghatározására, és hogy a kockázatok arányosak.