MELABLOCK : Un essai clinique sur l'efficacité et l'innocuité du propranolol 80 mg chez les patients atteints de mélanome

Le mélanome malin cutané (MMC) représente un problème majeur de santé publique. Bien que le mélanome ne représente que 4 % de tous les cancers dermatologiques, il est responsable de 80 % des décès par cancer de la peau ; seulement 14 % des patients atteints de mélanome métastatique survivent pendant cinq ans . La probabilité de survie pour un mélanome de stade II/IIIA à 15 ans est d'environ 50 %.

Un traitement par dacarbazine, fotémustine, témozolomide, interféron---α et interleukine---2 a été proposé dans le mélanome métastatique, mais ces médicaments ont une faible efficacité. Plus récemment, l'ipilimumab, qui bloque l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques pour potentialiser une réponse antitumorale des lymphocytes T, a été approuvé pour le traitement des patients HLA---A*0201-positifs de stade III ou IV non résécables mélanome. Ce traitement s'est avéré retarder la mortalité d'environ 4 mois, bien que, dans les essais cliniques, une fraction des patients ait vécu beaucoup plus longtemps. Cependant, le médicament a provoqué des effets secondaires graves ou mortels chez près de 13% des patients, ce qui a incité la FDA à qualifier son approbation d'une stratégie d'atténuation. Il y a eu 14 décès liés aux médicaments à l'étude (2,1 %) et 7 ont été associés à des événements indésirables liés au système immunitaire. Ces résultats ne suggèrent pas l'utilisation d'ipilimumab chez les patients non métastatiques. Après résection chirurgicale, aucune pharmacothérapie spécifique n'est recommandée pour les patients atteints de MMC de stade II/IIIA jusqu'à ce que des métastases soient trouvées.

Les antagonistes des récepteurs β---adrénergiques (β---bloquants) appartiennent à l'une des classes de médicaments les plus largement utilisées en pratique clinique. Leur utilisation est principalement dirigée vers la prise en charge chronique de l'hypertension, bien qu'ils soient également prescrits pour les cardiopathies ischémiques, l'insuffisance cardiaque, l'anxiété, les tremblements, la migraine et le glaucome. Les premières preuves pharmacoépidémiologiques montrent que les β---bloquants peuvent réduire le risque de cancer. En effet, il a été rapporté que les β---bloquants exercent un certain degré de protection contre le cancer de la prostate. Plus récemment, il a été constaté que le traitement par β---bloquants pour les maladies concomitantes réduisait de manière significative les métastases à distance, la récidive du cancer et la mortalité spécifique au cancer chez les patientes atteintes d'un cancer du sein .

Les hémangiomes infantiles sont la tumeur bénigne la plus fréquente de la petite enfance. Au cours des dernières années, le propranolol est devenu un traitement populaire et efficace pour les hémangiomes infantiles. La capacité des ß---adrénergiques à augmenter le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et la voie angionétique subséquente a contribué à l'identification de ce mécanisme comme cible principale des ß---bloquants pour limiter la progression du cancer et traiter les hémangiomes. L'observation récente que le propranolol a traité avec succès un cas de lymphangiomatose infantile et réduit simultanément les niveaux de VEGF renforce encore cette hypothèse. Des études précliniques ont proposé que l'activation des récepteurs β--- adrénergiques joue un rôle préjudiciable dans le mélanome, car des études in vitro ont montré que les tissus du mélanome exprimaient à la fois les récepteurs β1--- et β2---adrénergiques et que l'isoprotérénol est un puissant inducteur du VEGF, de l'IL Expression des gènes ---8 et IL---6 dans les cellules de mélanome humain soutenant le rôle des récepteurs β--- adrénergiques dans cette voie. Ainsi, le rôle des ß---adrénergiques dans la promotion de l'angiogenèse, étayé par des preuves fondamentales et cliniques, représente l'hypothèse de travail la plus robuste expliquant l'effet bénéfique des ß-bloquants dans différents modèles de cancers, y compris le mélanome.

Dans une cohorte prospective de 121 patients consécutifs atteints de mélanome épais (Breslow > 1), les chercheurs ont récemment découvert que l'utilisation de β---bloquants pour des maladies concomitantes pendant 1 an ou plus est associée à un risque réduit de récidive de la MCM. Après un suivi médian de 2,5 ans, une progression tumorale a été observée chez 3,3 % du sous-groupe traité (n=30) et chez 34,1 % du sous-groupe non traité (n=91). Le modèle de Cox sur la progression a indiqué une réduction du risque de 36 % (IC à 95 % : 11 % --- 54 % ; P = 0,002) pour chaque année d'utilisation des β---bloquants. Aucun décès n'a été observé dans le groupe traité, alors que dans le groupe non traité, 24 patients sont décédés. Cette étude a suggéré pour la première fois que l'exposition aux β---bloquants est associée à un risque réduit de progression de la CMM épaisse. Dans un groupe plus large de 741 patients atteints de CMM épaisse et fine, les investigateurs ont récemment confirmé l'association entre la prescription de β---bloquants (79 patients) et la réduction du risque de récidive de CMM et de décès.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le traitement au propranolol réduit le risque de récidive de la MMC et diminue la mortalité globale.

Conception de l'étude Les chercheurs proposent un essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo (RTC) pour évaluer si le traitement par propranolol 80 mgR/die réduit le risque de récidive et de mortalité de la MMC. Les patients atteints de CMM de stade II/IIIA réséqué seront recrutés dans divers centres en Italie. Les participants seront assignés au hasard à un traitement au propranolol ou à un placebo (ratio 1:1), traités pendant au moins 1 an et suivis pendant 2 ans. Le recrutement se déroulera simultanément dans les différents Centres et sera achevé en 2 ans. Un examen physique complet, une mesure de la conformité à l'étude, sera effectué au départ, ainsi que lors des visites intermédiaires, tous les 4 mois. Le résultat principal de l'ensemble de l'essai sera cependant estimé en évaluant une réduction de la mortalité globale à cinq ans. Les enquêteurs évalueront également la récidive générale du CMM et la mortalité spécifique au CMM.

Population d'étude/Sites d'étude L'ECR proposé sera mené dans des centres de dermatologie et de chirurgie plastique, principalement en Toscane, ainsi que dans d'autres sites en Italie et, si nécessaire, dans d'autres pays européens. La fin du suivi est déterminée par la récidive, le décès ou le dernier jour du suivi.

Recrutement, randomisation et affectation des traitements Les participants potentiels à l'étude seront recrutés parmi les patients traités dans les centres de dermatologie et de chirurgie plastique en Toscane/Italie. Tous les sujets dépistés dans chaque centre se verront attribuer un numéro d'identification, qu'ils soient ou non randomisés pour recevoir le traitement de l'étude. La randomisation sera effectuée à l'aide d'une procédure basée sur le Web. Les numéros de patient de randomisation pour chaque participant seront générés par ordinateur pour chacune des deux affectations de traitement.

La levée de l'aveugle sera fournie une fois le recrutement, la collecte des données, les analyses de laboratoire et le suivi complet terminés. La protection de la confidentialité sera assurée par un accès limité aux bases de données. Au départ, les enquêteurs mesureront également des variables anthropométriques telles que le poids, la taille. La pression artérielle, le pouls et l'ECG seront enregistrés. Les sujets inscrits seront interrogés sur : les thérapies hormonales, l'utilisation de statines ; des affections médicales telles que le xeroderma pigmentosum, le syndrome du naevus basocellulaire, le lupus érythémateux, la transplantation d'organes et la thérapie immunosuppressive ; antécédents de psoriasis; antécédent de dépression; tous les médicaments concomitants.

Les participants seront invités à retourner à la clinique de recrutement pour 13 visites de suivi aux mois 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 et 60. Lors de visites alternées, ils recevront les 8 prochains mois de médicaments pour les participants à l'étude. Le médecin procédera à un examen physique complet, y compris la mesure du poids corporel, de la tension artérielle et du pouls, afin d'évaluer l'état de santé général du participant à l'étude. Nous collecterons des informations actualisées sur l'état de santé et les signes de récurrence du mélanome.

Posologie et administration Les participants à l'étude seront randomisés pour recevoir 80 mgR de propranolol une fois par jour ou un placebo.

Médicaments concomitants Les patients seront découragés de prendre des médicaments non spécifiés. Cependant, tous les médicaments, suppléments vitaminiques et minéraux et herbes pris par le participant doivent être documentés sur le formulaire de rapport de cas (CRF) et incluront : la date de début et de fin, la dose et la voie d'administration, et l'indication d'utilisation.

Méthodes de surveillance de l'observance Les méthodes suivantes de surveillance de l'observance seront utilisées : évaluation des cloques et auto-déclaration du sujet, conformément à la pratique actuelle des enquêteurs de s'appuyer fortement sur ces outils.

Critères de retrait Les participants à l'étude pourront se retirer de l'étude à tout moment. La raison de l'arrêt du sujet peut inclure : une récidive, un événement indésirable qui compromet la capacité du patient à participer à l'étude, comme des urgences aiguës graves (c'est-à-dire une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une chirurgie abdominale aiguë). Les sujets qui interrompent le traitement seront encouragés à participer aux examens de suivi pour maintenir une analyse en intention de traiter.

Après 3 ans de traitement, les patients mettront fin à la période d'intervention et seront suivis sur une base annuelle pendant 2 ans, sauf arrêt anticipé de l'étude. Une fois que 546 patients auront été randomisés, le recrutement sera clôturé. Lorsque le dernier sujet randomisé aura terminé les 3 ans de traitement et les 2 ans de suivi ---, l'étude sera considérée comme close. Le comité de sécurité et de surveillance des données (DSMB), le comité d'éthique et les autorités réglementaires peuvent prendre la décision de mettre fin à l'étude plus tôt. Cette décision pourrait être fondée sur des facteurs tels que des événements indésirables inacceptables, une mauvaise accumulation ou une conformité aux analyses intermédiaires.

Centre de coordination de la dotation en personnel et de la planification des activités de terrain : l'étude disposera d'un centre de coordination de l'étude au sein du département de pharmacologie préclinique et clinique de l'Université de Florence, qui coordonnera tous les différents aspects de la conduite de l'étude sur le terrain. Le professeur Alessandro Mugelli expert en cardiopharmacologie, le professeur Niccolò Marchionni, expert en cardiologie clinique et le Dr Sara Gandini, expert en gestion de données et biostatistiques assisteront le Dr Vincenzo De Giorgi et le professeur Pierangelo Geppetti dans la coordination de l'étude. Les chercheurs cliniques dirigés par le PI, le Dr Vincenzo De Giorgi, seront responsables du recrutement de l'étude, de l'examen clinique des patients et de l'évaluation de la sécurité des patients. La mise en place de l'étude prendra environ 6 mois et aura lieu au début de la période de financement. Après 6 mois de mise en place de l'étude --- période de mise en place et 9 ans de période de collecte de données active (c'est-à-dire le temps entre la première personne entrant dans l'essai jusqu'à la dernière personne ayant terminé la dernière visite de suivi de 24 mois), les 6 derniers mois sera pour les activités de clôture de l'étude. Ces activités comprendront la saisie et le nettoyage des données finales, l'analyse finale des données et la rédaction du rapport. L'étude complète, du début de la mise en place de l'étude à la fin de la clôture de l'étude, prendra 7 ans pour être achevée (deux ans d'accumulation, 3 ans de traitement, 2 ans de suivi).

Calculs de la taille de l'échantillon Les résultats de l'étude prospective précédente sur 741 patients atteints de mélanome ont montré qu'après un suivi médian de 4 ans, le modèle de régression de Cox sur la mortalité globale indiquait une mortalité globale de 38 % (IC à 95 % : 10 %-- -57 % ;P=0,02) réduction du risque pour chaque année d'utilisation des β-bloquants. Avec prudence, nous avons considéré un rapport de risque d'environ 0,6 pour l'essai de phase II randomisé et contrôlé par placebo. Une taille d'échantillon totale de 546 (répartis également entre les deux groupes) nous donnera 90 % de puissance pour estimer une amélioration de la SG à cinq ans atteint 90 % de puissance pour détecter une amélioration étant donné une survie à cinq ans de 0,70 et une augmentation de 0,82 dans les groupes de traitement) à un niveau de signification (alpha) de 0,05 en utilisant un test de log-rank bilatéral. Ces résultats supposent que 3 tests séquentiels sont effectués à l'aide de la fonction de dépense O'Brien-Fleming pour déterminer les limites du test et que les aléas sont proportionnels.