MELABLOCK: En klinisk studie på effektiviteten og sikkerheten til Propranolol 80 mg hos melanompasienter

Kutant malignt melanom (CMM) representerer et stort folkehelseproblem. Selv om melanom utgjør bare 4 % av alle dermatologiske krefttilfeller, er det ansvarlig for 80 % av dødsfallene fra hudkreft; bare 14 % av pasientene med metastatisk melanom overlever i fem år. Sannsynligheten for overlevelse for melanom stadium II/IIIA ved 15 år er rundt 50 %.

Behandling med dacarbazin, fotemustin, temozolomid, interferon---α og interleukin---2 har blitt foreslått ved metastatisk melanom, men disse legemidlene har dårlig effekt. Nylig har ipilimumab, som blokkerer cytotoksisk T---lymfocyttassosiert antigen 4 for å potensere en antitumor T---cellerespons blitt godkjent for behandling av HLA---A*0201-positive pasienter med ikke-opererbart stadium III eller IV melanom. Denne behandlingen har vist seg å forsinke dødeligheten med ca. 4 måneder, selv om en brøkdel av pasientene i kliniske studier levde mye lenger. Imidlertid forårsaket stoffet alvorlige eller dødelige bivirkninger hos nesten 13 % av pasientene, noe som fikk FDA til å kvalifisere sin godkjenning med en avbøtende strategi. Det var 14 dødsfall relatert til studiemedikamentene (2,1%), og 7 var assosiert med immunrelaterte bivirkninger. Disse funnene tyder ikke på bruk av ipilimumab hos ikke-metastatiske pasienter. Etter kirurgisk reseksjon anbefales ingen spesifikk farmakoterapi for pasienter med stadium II/IIIA CMM inntil metastaser er funnet.

β---adrenoreseptorantagonister (β---blokkere) tilhører en av de mest brukte klassene av legemidler i klinisk praksis. Bruken deres er hovedsakelig rettet mot kronisk behandling av hypertensjon, selv om de også er foreskrevet for iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, angst, skjelving, migrene og glaukom. Innledende farmakoepidemiologiske bevis viser at β---blokkere kan redusere kreftrisiko. Det er faktisk rapportert at β---blokkere gir en viss grad av beskyttelse mot prostatakreft. Nylig har β---blokkerbehandling for samtidige sykdommer vist seg å redusere fjernmetastaser, tilbakefall av kreft og kreft---spesifikk dødelighet hos brystkreftpasienter betydelig.

Infantile hemangiom er den vanligste godartede svulsten i spedbarnsalderen. I løpet av de siste årene har propranolol blitt en populær og vellykket behandling for infantile hemangiom. Evnen til ß---adrenoceptorer til å øke den vaskulære endoteliale vekstfaktoren (VEGF) og den påfølgende angionetiske veien har bidratt til identifiseringen av denne mekanismen som et primært mål for ß---blokkere for å begrense kreftprogresjon og for å behandle hemangiom. Den nylige observasjonen at propranolol behandlet et tilfelle av infantil lymfangiomatose med suksess og samtidig reduserte VEGF-nivåer, styrker denne hypotesen ytterligere. Prekliniske studier har foreslått at aktivering av β--- adrenoceptorer spiller en skadelig rolle ved melanom, ettersom in vitro-studier viste at melanomvev uttrykte både β1--- og β2---adrenoceptorer og at isoproterenol er en potent induser av VEGF, IL ---8 og IL---6 genuttrykk i humane melanomceller som støtter rollen til β--- adrenoceptorer i denne veien. Dermed representerer ß---adrenoceptorers rolle for å fremme angiogenese, støttet av både grunnleggende og klinisk bevis, den mest robuste arbeidshypotesen som forklarer den gunstige effekten av ß-blokkere likegyldige kreftmodeller, inkludert melanom.

I en prospektiv kohort på 121 påfølgende pasienter med tykt melanom (Breslow >1), fant forskerne nylig at bruk av β---blokkere for samtidige sykdommer i 1 år eller mer er assosiert med redusert risiko for tilbakefall av CMM. Etter en median oppfølgingstid på 2,5 år ble tumorprogresjon observert i 3,3 % av den behandlede (n=30) undergruppen og i 34,1 % av den ubehandlede (n=91) undergruppen. Cox-modell for progresjon indikerte en risikoreduksjon på 36 % (95 %CI: 11 %---54 %; P=.002) for hvert år med bruk av β---blokker. Ingen død ble observert i den behandlede gruppen, mens i den ubehandlede gruppen døde 24 pasienter. Denne studien antydet for første gang at eksponering for β---blokkere er assosiert med redusert risiko for progresjon av tykk CMM. I en større gruppe på 741 pasienter med tykk og tynn CMM har etterforskerne nylig bekreftet sammenhengen mellom reseptbelagte β---blokker (79 pasienter) og reduksjonen i risikoen for tilbakefall av CMM og død.

Etterforskerne antar at behandling med propranolol reduserer risikoen for tilbakefall av CMM og reduserer den totale dødeligheten.

Studiedesign Etterforskerne foreslår en randomisert dobbelt---blind placebo---kontrollert klinisk studie (RTC) for å evaluere om behandlingen med propranolol 80 mgR/die reduserer risikoen for tilbakefall av CMM og dødelighet. Pasienter med reseksjonert stadium II/IIIA CMM vil bli rekruttert i ulike sentre i Italia. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt propranololbehandling eller placebo (1:1-forhold), behandlet i minst 1 år og fulgt i 2 år. Rekrutteringen vil foregå samtidig ved de forskjellige sentrene, og vil være fullført om 2 år. Fullstendig fysisk undersøkelse, måling av etterlevelse av studien vil bli utført ved baseline, samt ved de midlertidige besøkene, hver 4. måned. Det primære resultatet av hele forsøket vil imidlertid bli estimert ved å vurdere en reduksjon i total dødelighet ved fem år. Etterforskerne vil også evaluere generell CMM-residiv og CMM-spesifikk dødelighet.

Studiepopulasjon/studiesteder Den foreslåtte RCT vil bli utført på tvers av dermatologi- og plastikkirurgisentre primært i Toscana og også på andre steder i Italia og om nødvendig i flere europeiske land. Slutten av oppfølgingen bestemmes av tilbakefall, død eller siste dag av oppfølgingen.

Rekrutterings-, randomiserings- og behandlingsoppdrag Potensielle studiedeltakere vil bli rekruttert blant pasienter som behandles ved hud- og plastikkirurgisentre i Toscana/Italia. Alle screenede forsøkspersoner ved hvert senter vil bli tildelt et ID-nummer uavhengig av om de er randomisert til å motta studiebehandling eller ikke. Randomisering vil bli utført ved hjelp av en nettbasert prosedyre. Randomiseringspasientnummer for hver deltaker vil bli generert av datamaskin for hvert av de to behandlingsoppdragene.

Avblinding vil bli gitt når rekruttering, datainnsamling, laboratorieanalyser og hele oppfølgingen er fullført. Beskyttelse av konfidensialitet vil oppnås ved begrenset tilgang til databasene. Ved baseline vil etterforskerne også måle antropometriske variabler som vekt, høyde. Arterielt blodtrykk, puls og EKG vil bli registrert. De påmeldte vil bli spurt om: hormonbehandlinger, statinbruk; medisinske tilstander som xeroderma pigmentosum, basalcelle nevus-syndrom, lupus erythematosus, organtransplantasjon og immunsuppressiv terapi; historie med psoriasis; historie med depresjon; alle samtidige medisiner.

Deltakerne vil bli bedt om å returnere til rekrutteringsklinikken for 13 oppfølgingsbesøk i månedene 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 og 60. Ved alternative besøk vil de motta de neste 8 månedene med medisiner til studiedeltakerne. Legen vil utføre en fullstendig fysisk undersøkelse, inkludert måling av kroppsvekt, blodtrykk og puls, for å vurdere den generelle helsen til studiedeltakeren. Vi vil samle inn oppdatert informasjon om helsestatus og tegn på tilbakefall av melanom.

Doserings- og administreringsdeltakere vil randomiseres til 80 mg propranolol én gang daglig eller placebo.

Samtidig medisinering Pasienter vil frarådes å ta uspesifiserte medisiner. Imidlertid bør alle medisiner, vitamin- og mineraltilskudd og urter tatt av deltakeren dokumenteres på Case Report Form (CRF) og vil inkludere: start- og stoppdato, dose og administrasjonsvei, og indikasjon for bruk.

Metoder for å overvåke etterlevelse Følgende metoder for tilslutningsovervåking vil bli brukt: blemmerevaluering og selvrapportering av emnet, i tråd med gjeldende praksis for etterforskere for å stole sterkt på slike verktøy.

Tilbaketrekkingskriterier Studiedeltakere vil kunne trekke seg fra studien når som helst. Årsaken til at forsøkspersonen avbrytes kan omfatte: tilbakefall, uønskede hendelser som kompromitterer pasientens evne til å delta i studien, slik som alvorlige akutte nødsituasjoner (dvs. hjerteinfarkt, hjerneslag eller akutt abdomenkirurgi). Forsøkspersoner som avbryter behandlingen vil bli oppfordret til å delta i oppfølgingsundersøkelsene for å opprettholde en intensjon---å---behandle analyse.

Etter 3 års behandling vil pasienter avslutte intervensjonsperioden og vil bli fulgt på årlig basis i 2 år med mindre studien avsluttes tidlig. Etter at 546 pasienter er randomisert vil opptjeningen stenges. Når siste randomiserte forsøksperson har avsluttet 3 års behandling og 2 års oppfølging, vil studien anses som avsluttet. Datasikkerhets- og overvåkingsrådet (DSMB), Etikkkomiteen og reguleringsmyndigheter kan ta beslutningen om å avslutte studien tidligere. Denne beslutningen kan være basert på faktorer som uakseptable uønskede hendelser, dårlig akkumulering eller etterlevelse av midlertidige analyser.

Bemanning og planleggingskoordineringssenter for feltaktiviteter: Studien vil ha et studiekoordineringssenter ved Institutt for preklinisk og klinisk farmakologi ved Universitetet i Firenze, som vil koordinere alle de forskjellige aspektene ved studiefeltets gjennomføring. Prof. Alessandro Mugelli ekspert i kardiofarmakologi, Prof. Niccolò Marchionni, ekspert i klinisk kardiologi og Dr. Sara Gandini, ekspert på datahåndtering og biostatistikk vil bistå Dr. Vincenzo De Giorgi og Prof. Pierangelo Geppetti i koordineringen av studien. De kliniske etterforskerne ledet av PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, vil være ansvarlig for studierekruttering, klinisk undersøkelse av pasienter og vurdering av pasientsikkerhet. Studieoppsettet vil ta omtrent 6 måneder og vil skje i begynnelsen av finansieringsperioden. Etter 6 måneders studieoppsettperiode og 9 år med aktiv datainnsamlingsperiode (dvs. tiden fra den første personen går inn i forsøket til den siste personen fullfører det siste 24 måneders oppfølgingsbesøket), de siste 6 månedene vil være for studier nær---ut aktiviteter. Disse aktivitetene vil inkludere endelig dataregistrering og rengjøring, endelig dataanalyse og rapportskriving. Hele studien fra begynnelsen av studieoppsettet til studieavslutningen vil ta 7 år å fullføre (to år med opptjening, 3 års behandling, 2 år med oppfølging).

Prøvestørrelsesberegninger Resultatene fra den forrige prospektive studien av 741 melanompasienter viste at etter en median oppfølgingstid på 4 år, indikerte Cox-regresjonsmodellen på total dødelighet 38 % (95 %KI: 10 %-- -57 %;P=0,02) risikoreduksjon for hvert år med bruk av β--blokker. Forsiktig vurderte vi et fareforhold på omtrent 0,6 for den randomiserte placebokontrollerte fase II-studien. En total prøvestørrelse på 546 (delt likt mellom de to gruppene) vil gi oss 90 % av kraften for å estimere en forbedring i OS etter fem år oppnår 90 % kraft for å oppdage en forbedring gitt en overlevelse ved fem år på 0,70 og en økning til 0,82 i behandlingsgruppene) ved et signifikansnivå (alfa) på 0,05 ved bruk av en tosidig log-rangtest. Disse resultatene forutsetter at 3 sekvensielle tester er utført ved å bruke O'Brien-Flemings forbruksfunksjon for å bestemme testgrensene og at farene er proporsjonale.