MELABLOCK: een klinisch onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van propranolol 80 mg bij melanoompatiënten

Maligne huidmelanoom (CMM) vormt een groot probleem voor de volksgezondheid. Hoewel melanoom slechts 4% van alle dermatologische kankers uitmaakt, is het verantwoordelijk voor 80% van de sterfgevallen als gevolg van huidkanker; slechts 14% van de patiënten met gemetastaseerd melanoom overleeft vijf jaar. De overlevingskans voor melanoom stadium II/IIIA na 15 jaar is ongeveer 50%.

Behandeling met dacarbazine, fotemustine, temozolomide, interferon---α en interleukine---2 is voorgesteld bij gemetastaseerd melanoom, maar deze geneesmiddelen hebben een slechte werkzaamheid. Meer recent is ipilimumab, dat cytotoxisch T---lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 blokkeert om een ​​antitumor T---celrespons te versterken, goedgekeurd voor de behandeling van HLA---A*0201-positieve patiënten met inoperabel stadium III of IV melanoom. Deze behandeling bleek de mortaliteit met ongeveer 4 maanden te vertragen, hoewel in klinische onderzoeken een fractie van de patiënten veel langer leefde. Het medicijn veroorzaakte echter bij bijna 13% van de patiënten ernstige of dodelijke bijwerkingen, wat de FDA ertoe bracht haar goedkeuring te kwalificeren met een mitigatiestrategie. Er waren 14 sterfgevallen gerelateerd aan de onderzoeksgeneesmiddelen (2,1%) en 7 waren geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. Deze bevindingen suggereren niet het gebruik van ipilimumab bij niet-gemetastaseerde patiënten. Na chirurgische resectie wordt geen specifieke farmacotherapie aanbevolen voor patiënten met stadium II/IIIA CMM totdat metastasen zijn gevonden.

β---adrenoceptorantagonisten (β---blokkers) behoren tot een van de meest gebruikte geneesmiddelenklassen in de klinische praktijk. Het gebruik ervan is voornamelijk gericht op de chronische behandeling van hypertensie, hoewel ze ook worden voorgeschreven voor ischemische hartaandoeningen, hartfalen, angst, tremor, migraine en glaucoom. Eerste farmaco-epidemiologische bewijzen tonen aan dat bètablokkers het risico op kanker kunnen verminderen. Er is zelfs gemeld dat β---blokkers een zekere mate van bescherming tegen prostaatkanker uitoefenen. Meer recentelijk is gebleken dat behandeling met β-blokkers voor bijkomende ziekten verre metastasen, kankerherhaling en kankerspecifieke mortaliteit bij borstkankerpatiënten aanzienlijk vermindert.

Infantiele hemangiomen zijn de meest voorkomende goedaardige tumoren in de kindertijd. In de afgelopen jaren is propranolol een populaire en succesvolle behandeling geworden voor infantiele hemangiomen. Het vermogen van ß---adrenoceptoren om de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en de daaropvolgende angionenetische route te verhogen, heeft bijgedragen aan de identificatie van dit mechanisme als een primair doelwit van ß---blokkers om de progressie van kanker te beperken en hemangiomen te behandelen. De recente waarneming dat propranolol met succes een geval van infantiele lymfangiomatose behandelde en tegelijkertijd de VEGF-niveaus verlaagde, versterkt deze hypothese verder. Preklinische studies hebben voorgesteld dat activatie van β---adrenoceptoren een nadelige rol spelen bij melanoom, aangezien in-vitro-onderzoeken aantoonden dat melanoomweefsels zowel β1--- als β2---adrenoceptoren tot expressie brachten en dat isoproterenol een krachtige inductor is van VEGF, IL. ---8 en IL---6 genexpressie in menselijke melanoomcellen ter ondersteuning van de rol van β--- adrenoceptoren in deze route. De rol van ß---adrenoceptoren om angiogenese te bevorderen, ondersteund door zowel fundamenteel als klinisch bewijs, vertegenwoordigt dus de meest robuuste werkhypothese die het gunstige effect verklaart van ß-blokkers in verschillende modellen van kanker, waaronder melanoom.

In een prospectief cohort van 121 opeenvolgende patiënten met een dik melanoom (Breslow >1) ontdekten de onderzoekers onlangs dat het gebruik van β---blokkers voor bijkomende ziekten gedurende 1 jaar of langer geassocieerd is met een verminderd risico op CMM-recidief. Na een mediane follow-up-tijd van 2,5 jaar werd tumorprogressie waargenomen bij 3,3% van de behandelde (n=30) subgroep en bij 34,1% van de onbehandelde (n=91) subgroep. Cox-model voor progressie wees op een risicoreductie van 36% (95%CI: 11%---54%; P=0,002) voor elk jaar gebruik van β---blokkers. In de behandelde groep werd geen overlijden waargenomen, terwijl in de onbehandelde groep 24 patiënten stierven. Deze studie suggereerde voor het eerst dat blootstelling aan β---blokkers geassocieerd is met een verminderd risico op progressie van dikke CMM. In een grotere groep van 741 patiënten met dikke en dunne CMM hebben de onderzoekers onlangs het verband tussen het voorschrijven van β---blokkers (79 patiënten) en de vermindering van het risico op CMM-recidief en overlijden bevestigd.

De onderzoekers veronderstellen dat behandeling met propranolol het risico op herhaling van CMM vermindert en de algehele mortaliteit vermindert.

Onderzoeksopzet De onderzoekers stellen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie (RTC) voor om te evalueren of de behandeling met propranolol 80 mgR/die het risico op CMM-recidief en mortaliteit vermindert. Patiënten met gereseceerd stadium II/IIIA CMM zullen worden geworven in verschillende centra in Italië. Deelnemers worden willekeurig toegewezen aan propranololbehandeling of placebo (verhouding 1:1), gedurende ten minste 1 jaar behandeld en gedurende 2 jaar gevolgd. De werving vindt gelijktijdig plaats in de verschillende centra en zal in 2 jaar worden afgerond. Volledig lichamelijk onderzoek, meting van de therapietrouw zal worden uitgevoerd bij baseline, evenals bij de tussentijdse bezoeken, elke 4 maanden. Het primaire resultaat van de gehele proef zal echter worden geschat door een vermindering van de totale mortaliteit na vijf jaar te beoordelen. De onderzoekers zullen ook algemene CMM-recidief en CMM-specifieke mortaliteit evalueren.

Studiepopulatie/studielocaties De voorgestelde RCT zal worden uitgevoerd in centra voor dermatologie en plastische chirurgie, voornamelijk in Toscane en ook in andere locaties in Italië en indien nodig in andere Europese landen. Het einde van de follow-up wordt bepaald door herhaling, overlijden of laatste dag van de follow-up.

Werving, randomisatie en behandelingstoewijzing Potentiële studiedeelnemers zullen worden geworven onder patiënten die worden behandeld in centra voor dermatologie en plastische chirurgie in Toscane/Italië. Alle gescreende proefpersonen in elk centrum krijgen een ID-nummer toegewezen, ongeacht of ze al dan niet gerandomiseerd zijn om studiebehandeling te krijgen. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een webgebaseerde procedure. Randomisatie patiëntnummers voor elke deelnemer zullen door de computer worden gegenereerd voor elk van de twee behandelingstoewijzingen.

Deblindering zal plaatsvinden zodra de werving, gegevensverzameling, laboratoriumanalyses en volledige follow-up zijn voltooid. De vertrouwelijkheid wordt beschermd door beperkte toegang tot de databanken. Bij baseline zullen de onderzoekers ook antropometrische variabelen meten, zoals gewicht en lengte. Arteriële bloeddruk, polsslag en ECG worden geregistreerd. Ingeschreven proefpersonen zullen worden ondervraagd over: hormoontherapieën, statinegebruik; medische aandoeningen zoals xeroderma pigmentosum, basaalcel-nevussyndroom, lupus erythematosus, orgaantransplantatie en immunosuppressieve therapie; geschiedenis van psoriasis; geschiedenis van depressie; alle gelijktijdige medicatie.

De deelnemers zullen worden gevraagd om terug te keren naar de wervingskliniek voor 13 vervolgbezoeken op maand 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 en 60. Bij afwisselende bezoeken krijgen ze de komende 8 maanden medicatie voor de studiedeelnemers. De arts zal een volledig lichamelijk onderzoek uitvoeren, inclusief het meten van het lichaamsgewicht, de bloeddruk en de hartslag, om de algemene gezondheid van de deelnemer aan het onderzoek te beoordelen. We zullen bijgewerkte informatie verzamelen over de gezondheidsstatus en tekenen van herhaling van melanoom.

Dosering en toediening Deelnemers aan de studie worden gerandomiseerd naar 80 mgR propranolol eenmaal daags of placebo.

Gelijktijdige medicatie Patiënten zullen ontmoedigd worden om niet-gespecificeerde medicatie in te nemen. Alle medicijnen, vitamine- en mineraalsupplementen en kruiden die door de deelnemer worden ingenomen, moeten echter worden gedocumenteerd op het Case Report Form (CRF) en bevatten: start- en stopdatum, dosis en toedieningsweg en indicatie voor gebruik.

Methoden om de therapietrouw te monitoren De volgende methoden voor het monitoren van de therapietrouw zullen worden gebruikt: evaluatie van de blisters en zelfrapportage door de proefpersoon, in overeenstemming met de huidige praktijk van onderzoekers om sterk op dergelijke hulpmiddelen te vertrouwen.

Terugtrekkingscriteria Studie Deelnemers kunnen zich op elk moment uit de studie terugtrekken. Redenen voor stopzetting van de proefpersoon kunnen zijn: herhaling, bijwerking die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen in gevaar brengt, zoals ernstige acute noodsituaties (d.w.z. hartaanval, beroerte of acute buikoperatie). Proefpersonen die stoppen met de behandeling zullen worden aangemoedigd om deel te nemen aan de vervolgonderzoeken om een ​​intentie------analyse te behouden.

Na 3 jaar behandeling zullen de patiënten de interventieperiode beëindigen en gedurende 2 jaar jaarlijks worden gevolgd, tenzij de studie voortijdig wordt beëindigd. Nadat 546 patiënten zijn gerandomiseerd, wordt de opbouw afgesloten. Wanneer de laatste gerandomiseerde proefpersoon de behandeling van 3 jaar en de follow-up van 2 jaar heeft voltooid, wordt de studie als afgesloten beschouwd. De Data Safety and Monitoring Board (DSMB), de Ethische Commissie en regelgevende instanties kunnen de beslissing nemen om het onderzoek eerder te beëindigen. Deze beslissing kan gebaseerd zijn op factoren zoals onaanvaardbare bijwerkingen, slechte opbouw of naleving van tussentijdse analyses.

Coördinatiecentrum voor veldactiviteiten voor personeel en planning: de studie zal een studiecoördinatiecentrum hebben bij de afdeling Preklinische en Klinische Farmacologie van de Universiteit van Florence, die alle verschillende aspecten van de studieveldgeleiding zal coördineren. Prof. Alessandro Mugelli, expert in cardiofarmacologie, prof. Niccolò Marchionni, expert in klinische cardiologie en dr. Sara Gandini, expert in gegevensbeheer en biostatistiek, zullen dr. Vincenzo De Giorgi en prof. Pierangelo Geppetti bijstaan ​​bij de coördinatie van de studie. De klinische onderzoekers onder leiding van de PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, zullen verantwoordelijk zijn voor de rekrutering van de studie, het klinisch onderzoek van patiënten en het beoordelen van de patiëntveiligheid. De opzet van de studie duurt ongeveer 6 maanden en vindt plaats aan het begin van de subsidieperiode. Na 6 maanden onderzoeksopzetperiode en 9 jaar actieve gegevensverzamelingsperiode (d.w.z. de tijd tussen de eerste persoon die deelneemt aan het onderzoek tot de laatste persoon die het laatste follow-upbezoek van 24 maanden voltooit), de laatste 6 maanden zal zijn voor studieafsluitingsactiviteiten. Deze activiteiten omvatten het definitief invoeren en opschonen van gegevens, het analyseren van de definitieve gegevens en het schrijven van rapporten. De volledige studie vanaf het begin van de onderzoeksopzet tot het einde van de studie zal 7 jaar in beslag nemen (twee jaar opbouw, 3 jaar behandeling, 2 jaar follow-up).

Berekeningen van de steekproefomvang Resultaten van de vorige prospectieve studie bij 741 melanoompatiënten toonden aan dat, na een mediane follow-up tijd van 4 jaar, het Cox-regressiemodel op totale mortaliteit een 38% (95%CI: 10%-- -57%;P=.02) risicovermindering voor elk jaar gebruik van β-blokkers. Voorzichtig hielden we rekening met een hazard ratio van ongeveer 0,6 voor de gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase II-studie. Een totale steekproefomvang van 546 (gelijkelijk verdeeld over de twee groepen) geeft ons 90% power voor het schatten van een verbetering in OS na vijf jaar bereikt 90% power om een ​​verbetering te detecteren gegeven een overleving na vijf jaar van 0,70 en een toename naar 0,82 in de behandelingsgroepen) bij een significantieniveau (alfa) van 0,05 met behulp van een tweezijdige logranktest. Deze resultaten gaan ervan uit dat er 3 opeenvolgende tests worden uitgevoerd met behulp van de O'Brien-Fleming-bestedingsfunctie om de testgrenzen te bepalen en dat de gevaren proportioneel zijn.