MELABLOCK: 흑색종 환자에서 프로프라놀롤 80 mg의 효능 및 안전성에 관한 임상 시험

피부 악성 흑색종(CMM)은 주요 공중 보건 문제를 나타냅니다. 흑색종은 모든 피부암의 4%만을 차지하지만 피부암으로 인한 사망의 80%를 차지합니다. 전이성 흑색종 환자의 14%만이 5년 동안 생존합니다. 흑색종 II기/IIIA기의 15년 생존 확률은 약 50%입니다.

전이성 흑색종에서 dacarbazine, fotemustine, temozolomide, interferon---α 및 interleukin--2를 사용한 치료가 제안되었지만 이들 약물은 효능이 좋지 않습니다. 보다 최근에는 세포독성 T-림프구 관련 항원 4를 차단하여 항종양 T-세포 반응을 강화하는 이필리무맙이 HLA---A*0201 양성 환자의 절제 불가능한 III기 또는 IV기 치료용으로 승인되었습니다. 흑색종 이 치료법은 사망률을 약 4개월 지연시키는 것으로 밝혀졌지만, 임상 시험에서 일부 환자는 훨씬 더 오래 살았습니다. 그러나 이 약은 환자의 거의 13%에서 심각하거나 치명적인 부작용을 일으켜 FDA가 완화 전략으로 승인 자격을 갖추도록 촉구했습니다. 연구 약물과 관련된 14건의 사망(2.1%)이 있었고 7건은 면역 관련 부작용과 관련이 있었습니다. 이러한 결과는 비전이성 환자에서 ipilimumab의 사용을 제안하지 않습니다. 외과적 절제 후 전이가 발견될 때까지 II/IIIA기 CMM 환자에게 특정 약물 요법은 권장되지 않습니다.

β---아드레날린 수용체 길항제(β---차단제)는 임상에서 가장 널리 사용되는 약물 부류 중 하나에 속합니다. 그들의 사용은 허혈성 심장 질환, 심부전, 불안, 떨림, 편두통 및 녹내장에도 처방되지만 주로 고혈압의 만성 관리에 사용됩니다. 초기 약물 역학적 증거는 β--차단제가 암 위험을 감소시킬 수 있음을 보여줍니다. 실제로 β--- 차단제는 전립선암에 대해 어느 정도 보호 효과를 발휘하는 것으로 보고되었습니다. 보다 최근에는 수반되는 질병에 대한 β-차단제 치료가 유방암 환자의 원격 전이, 암 재발 및 암 특이 사망률을 크게 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다.

영아 혈관종은 영아기의 가장 흔한 양성 종양입니다. 지난 몇 년 동안 프로프라놀롤은 영아 혈관종에 대한 인기 있고 성공적인 치료법이 되었습니다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 후속 혈관 신생 경로를 증가시키는 β--아드레날린 수용체의 능력은 이 메커니즘을 암 진행을 제한하고 혈관종을 치료하기 위한 β--차단제의 주요 표적으로 식별하는 데 기여했습니다. 프로프라놀롤이 영아 림프관종증의 경우를 성공적으로 치료하고 동시에 VEGF 수준을 감소시킨 최근의 관찰은 이 가설을 더욱 강화합니다. 전임상 연구에서는 β--- 아드레날린 수용체의 활성화가 흑색종에서 해로운 역할을 한다고 제안했습니다. 시험관 내 연구에서 흑색종 조직이 β1--- 및 β2---아드레날린 수용체 모두를 발현하고 이소프로테레놀이 VEGF, IL의 강력한 유도제임을 보여주었기 때문입니다. 이 경로에서 β--- 아드레날린 수용체의 역할을 지원하는 인간 흑색종 세포에서의 ---8 및 IL---6 유전자 발현. 따라서, 기본 및 임상 증거 모두에 의해 뒷받침되는 혈관신생을 촉진하는 β--아드레날린 수용체의 역할은 흑색종을 포함하는 암의 다른 모델에서 β-차단제의 유익한 효과를 설명하는 가장 강력한 작업 가설을 나타냅니다.

두꺼운 흑색종(Breslow >1)이 있는 121명의 연속적인 환자의 전향적 코호트에서 조사관은 최근 1년 이상 수반되는 질병에 대한 β-차단제 사용이 CMM 재발 위험 감소와 관련이 있음을 발견했습니다. 중앙값 2.5년의 추적 기간 후 종양 진행은 치료받은(n=30) 하위 그룹의 3.3%와 치료받지 않은(n=91) 하위 그룹의 34.1%에서 관찰되었습니다. 진행에 대한 Cox 모델은 매년 β-차단제 사용에 대해 36%(95%CI: 11%---54%; P=.002) 위험 감소를 나타냈습니다. 치료군에서는 사망이 관찰되지 않은 반면, 치료되지 않은 그룹에서는 24명의 환자가 사망했습니다. 이 연구는 베타 차단제에 대한 노출이 두꺼운 CMM의 진행 위험 감소와 관련이 있음을 처음으로 제안했습니다. 두꺼운 및 얇은 CMM을 가진 741명의 더 큰 그룹의 환자에서 연구자들은 최근 β-차단제 처방(79명의 환자)과 CMM 재발 및 사망 위험 감소 사이의 연관성을 확인했습니다.

연구자들은 프로프라놀롤 치료가 CMM의 재발 위험을 줄이고 전반적인 사망률을 감소시킨다는 가설을 세웠습니다.

연구 설계 연구자들은 프로프라놀롤 80mgR/die를 사용한 치료가 CMM 재발 및 사망 위험을 감소시키는지 여부를 평가하기 위해 무작위 이중---맹검 위약-대조 임상 시험(RTC)을 제안합니다. 절제된 II기/IIIA기 CMM 환자는 이탈리아의 여러 센터에서 모집됩니다. 참가자는 프로프라놀롤 치료 또는 위약(1:1 비율)에 무작위로 배정되어 최소 1년 동안 치료를 받고 2년 동안 추적 관찰됩니다. 모집은 서로 다른 센터에서 동시에 진행되며 2년 후에 완료됩니다. 전체 신체 검사, 연구 순응도의 측정은 기준선에서 뿐만 아니라 중간 방문에서 4개월마다 수행됩니다. 그러나 전체 임상시험의 1차 결과는 5년차 전체 사망률 감소를 평가하여 추정됩니다. 조사자는 또한 일반적인 CMM 재발 및 CMM 특정 사망률을 평가할 것입니다.

연구 모집단/연구 장소 제안된 RCT는 주로 토스카나에 있는 피부과 및 성형외과 센터와 이탈리아의 다른 장소 및 필요한 경우 추가 유럽 국가에서 수행될 것입니다. 후속 조치의 종료는 재발, 사망 또는 후속 조치의 마지막 날에 의해 결정됩니다.

모집, 무작위화 및 치료 배정 잠재적인 연구 참가자는 토스카나/이탈리아의 피부과 및 성형외과 센터에서 치료를 받는 환자 중에서 모집됩니다. 각 센터에서 선별된 모든 피험자는 연구 치료를 받도록 무작위 배정되었는지 여부에 관계없이 ID 번호가 할당됩니다. 무작위화는 웹 기반 절차를 사용하여 수행됩니다. 각 참여자에 대한 무작위 환자 번호는 두 치료 할당 각각에 대해 컴퓨터에 의해 생성됩니다.

모집, 데이터 수집, 실험실 분석 및 전체 후속 조치가 완료되면 맹검 해제가 제공됩니다. 기밀 보호는 데이터베이스에 대한 제한된 액세스를 통해 달성됩니다. 기준선에서 조사자는 체중, 키와 같은 인체 측정 변수도 측정합니다. 동맥 혈압, 맥박수 및 ECG가 기록됩니다. 등록된 피험자는 다음과 같은 질문을 받게 됩니다: 호르몬 요법, 스타틴 사용; 색소성 건피증, 기저 세포 모반 증후군, 홍반성 루푸스, 장기 이식 및 면역억제 요법과 같은 의학적 상태; 건선 병력; 우울증 병력; 모든 병용 약물.

참가자는 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 및 60개월에 13번의 후속 방문을 위해 모집 클리닉으로 돌아가도록 요청받을 것입니다. 번갈아 가며 그들은 연구 참여자를 위해 다음 8개월 분량의 약물을 받게 됩니다. 의사는 체중, 혈압 및 맥박수 측정을 포함한 완전한 신체 검사를 수행하여 연구 참가자의 전반적인 건강 상태를 평가합니다. 건강 상태 및 흑색종 재발 징후에 대한 최신 정보를 수집합니다.

복용량 및 관리 연구 참가자는 하루에 한 번 80 mgR 프로프라놀롤 또는 위약으로 무작위 배정됩니다.

병용 약물 환자는 지정되지 않은 약물을 복용하는 것을 권장하지 않습니다. 그러나 참가자가 복용한 모든 약물, 비타민 및 미네랄 보충제 및 허브는 사례 보고서 양식(CRF)에 문서화되어야 하며 다음을 포함해야 합니다.

준수를 모니터링하는 방법 다음과 같은 준수 모니터링 방법이 사용됩니다: 블리스터 평가 및 피험자 자가--- 보고, 이러한 도구에 크게 의존하는 조사관의 현재 관행에 따라.

철회 기준 연구 참가자는 언제든지 연구에서 철회할 수 있습니다. 피험자 중단의 이유는 다음을 포함할 수 있습니다: 재발, 심각한 급성 응급 상황(즉, 심장마비, 뇌졸중 또는 급성 복부 수술)과 같이 연구에 참여하는 환자의 능력을 손상시키는 부작용. 치료를 중단한 피험자는 분석을 치료하려는 의도를 유지하기 위해 후속 검사에 참여하도록 권장됩니다.

3년의 치료 후 환자는 중재 기간을 종료하고 연구가 조기 종료되지 않는 한 2년 동안 매년 추적 관찰됩니다. 546명의 환자가 무작위 배정된 후 적립이 종료됩니다. 마지막 무작위 피험자가 3년의 치료와 2년의 추적 조사를 마치면 연구가 종료된 것으로 간주됩니다. 데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB), 윤리 위원회 및 규제 당국은 연구를 조기에 종료하기로 결정할 수 있습니다. 이 결정은 용납할 수 없는 부작용, 낮은 발생률 또는 중간 분석 준수와 같은 요인을 기반으로 할 수 있습니다.

현장 활동을 위한 인력 배치 및 일정 조정 센터: 이 연구는 연구 현장 전도의 모든 다양한 측면을 조정할 플로렌스 대학의 전임상 및 임상 약리학과에 연구 조정 센터를 둘 것입니다. 심장약학 전문가인 Alessandro Mugelli 교수, 임상 심장학 전문가인 Niccolò Marchionni 교수, 데이터 관리 및 생물 통계학 전문가인 Sara Gandini 박사가 연구 조정에서 Vincenzo De Giorgi 박사와 Pierangelo Geppetti 교수를 도울 것입니다. PI인 Vincenzo De Giorgi 박사가 이끄는 임상 조사관은 연구 모집, 환자 임상 검사 및 환자 안전 평가를 담당하게 됩니다. 연구 설정에는 약 6개월이 소요되며 자금 지원 기간이 시작될 때 발생합니다. 6개월의 연구 설정---기간 및 9년의 활성 데이터 수집 기간(즉, 시험에 처음 참가한 사람부터 최종 24개월 후속 방문을 완료한 마지막 사람까지의 시간) 후, 마지막 6개월 연구 마감 활동이 될 것입니다. 이러한 활동에는 최종 데이터 입력 및 정리, 최종 데이터 분석 및 보고서 작성이 포함됩니다. 연구 설정 시작부터 연구 종결까지의 전체 연구는 완료하는 데 7년이 걸릴 것입니다(발생 2년, 치료 3년, 후속 조치 2년).

샘플 크기 계산 741명의 흑색종 환자에 대한 이전의 전향적 연구 결과에 따르면 평균 4년의 추적 기간 후 전체 사망률에 대한 Cox 회귀 모델은 38%(95%CI: 10%- -57%;P=.02) β-차단제 사용 연도별 위험 감소. 무작위 위약 대조 2상 시험에 대해 약 0.6의 위험비를 신중하게 고려했습니다. 총 표본 크기 546개(두 그룹 간에 균등하게 분할)는 5년 생존율이 0.70이고 5년 생존율이 0.70으로 증가하면 개선을 감지하는 90% 검정력을 달성하여 5년 생존율의 개선을 추정하는 데 90%의 검정력을 제공합니다. 0.82) 양측 로그 순위 테스트를 사용하여 0.05의 유의 수준(알파)에서. 이러한 결과는 테스트 경계를 결정하기 위해 O'Brien-Fleming 지출 함수를 사용하여 3개의 순차적 테스트가 수행되고 위험이 비례한다고 가정합니다.