MELABLOCK: Et klinisk forsøg om effektivitet og sikkerhed af Propranolol 80 mg hos melanompatienter

Kutan malignt melanom (CMM) repræsenterer et stort folkesundhedsproblem. Selvom melanom kun udgør 4 % af alle dermatologiske kræftformer, er det ansvarligt for 80 % af dødsfaldene fra hudkræft; kun 14% af patienter med metastatisk melanom overlever i fem år. Sandsynligheden for overlevelse for melanom stadium II/IIIA efter 15 år er omkring 50 %.

Behandling med dacarbazin, fotemustin, temozolomid, interferon---α og interleukin---2 er blevet foreslået ved metastatisk melanom, men disse lægemidler har dårlig effekt. For nylig er ipilimumab, som blokerer cytotoksisk T---lymfocyt-associeret antigen 4 for at forstærke en antitumor T---celle-respons blevet godkendt til behandling af HLA---A*0201-positive patienter med inoperabelt stadium III eller IV melanom. Denne behandling har vist sig at forsinke dødeligheden med omkring 4 måneder, selvom en brøkdel af patienterne i kliniske forsøg levede meget længere. Lægemidlet forårsagede dog alvorlige eller dødelige bivirkninger hos næsten 13 % af patienterne, hvilket fik FDA til at kvalificere sin godkendelse med en afbødningsstrategi. Der var 14 dødsfald relateret til undersøgelseslægemidlerne (2,1%), og 7 var forbundet med immun---relaterede bivirkninger. Disse resultater tyder ikke på brugen af ​​ipilimumab til ikke-metastaserende patienter. Efter kirurgisk resektion anbefales ingen specifik farmakoterapi til patienter med stadium II/IIIA CMM, indtil der er fundet metastaser.

β---adrenoceptorantagonister (β---blokkere) tilhører en af ​​de mest udbredte klasser af lægemidler i klinisk praksis. Deres brug er hovedsageligt rettet mod kronisk behandling af hypertension, selvom de også er ordineret til iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt, angst, tremor, migræne og glaukom. Indledende farmakoepidemiologiske beviser viser, at β---blokkere kan reducere kræftrisikoen. Faktisk er β---blokkere blevet rapporteret at udøve en vis grad af beskyttelse mod prostatacancer. For nylig har β---blokkerbehandling for samtidige sygdomme vist sig at reducere fjernmetastaser, kræfttilbagefald og cancer---specifik dødelighed hos brystkræftpatienter.

Infantile hæmangiomer er den mest almindelige godartede tumor i spædbørn. I løbet af de sidste par år er propranolol blevet en populær og vellykket behandling af infantile hæmangiomer. ß---adrenoceptorers evne til at øge den vaskulære endotelvækstfaktor (VEGF) og den efterfølgende angionetiske vej har bidraget til identifikation af denne mekanisme som et primært mål for ß---blokkere til at begrænse cancerprogression og til at behandle hæmangiomer. Den nylige observation af, at propranolol med succes behandlede et tilfælde af infantil lymfangiomatose og samtidig reducerede VEGF-niveauer, styrker yderligere denne hypotese. Prækliniske undersøgelser har foreslået, at aktivering af β--- adrenoceptorer spiller en skadelig rolle i melanom, da in vitro undersøgelser viste, at melanomvæv udtrykte både β1--- og β2---adrenoceptorer, og at isoproterenol er en potent inducer af VEGF, IL ---8 og IL---6 genekspression i humane melanomceller, der understøtter β----adrenoceptorers rolle i denne vej. Således repræsenterer ß---adrenoceptorers rolle til at fremme angiogenese, understøttet af både grundlæggende og klinisk evidens, den mest robuste arbejdshypotese, der forklarer den gavnlige virkning af ß-blokkere ligegyldige modeller af kræftformer, herunder melanom.

I en prospektiv kohorte på 121 på hinanden følgende patienter med tykt melanom (Breslow >1) fandt forskerne for nylig, at brugen af ​​β---blokkere til samtidige sygdomme i 1 år eller mere er forbundet med en reduceret risiko for CMM-tilbagefald. Efter en median opfølgningstid på 2,5 år blev tumorprogression observeret i 3,3 % af den behandlede (n=30) undergruppe og i 34,1 % af den ubehandlede (n=91) undergruppe. Cox-model for progression indikerede en risikoreduktion på 36 % (95 % CI: 11 %---54 %; P=.002) for hvert år med brug af β---blokker. Der blev ikke observeret dødsfald i den behandlede gruppe, hvorimod 24 patienter døde i den ubehandlede gruppe. Denne undersøgelse foreslog for første gang, at eksponering for β---blokkere er forbundet med en reduceret risiko for progression af tyk CMM. I en større gruppe på 741 patienter med tykt og tyndt CMM har efterforskerne for nylig bekræftet sammenhængen mellem β---blokker-recept (79 patienter) og reduktionen i risikoen for CMM-tilbagefald og død.

Efterforskerne antager, at behandling med propranolol reducerer risikoen for tilbagefald af CMM og mindsker den samlede dødelighed.

Studiedesign Efterforskerne foreslår et randomiseret dobbelt---blindt placebo---kontrolleret klinisk forsøg (RTC) for at evaluere, om behandlingen med propranolol 80 mgR/død reducerer risikoen for CMM-tilbagefald og dødelighed. Patienter med resekeret stadium II/IIIA CMM vil blive rekrutteret i forskellige centre i Italien. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt propranolol-behandling eller placebo (1:1-forhold), behandlet i mindst 1 år og fulgt i 2 år. Rekruttering vil forløbe samtidigt på de forskellige centre og vil være afsluttet om 2 år. Fuldstændig fysisk undersøgelse, måling af efterlevelse af undersøgelsen vil blive udført ved baseline, såvel som ved de midlertidige besøg, hver 4. måned. Det primære resultat af hele forsøget vil dog blive estimeret ved at vurdere en reduktion i den samlede dødelighed ved fem år. Efterforskerne vil også evaluere generel CMM-tilbagefald og CMM-specifik dødelighed.

Undersøgelsespopulation/undersøgelsessteder Den foreslåede RCT vil blive udført på tværs af dermatologiske og plastikkirurgiske centre primært i Toscana og også på andre steder i Italien og om nødvendigt i yderligere europæiske lande. Slutningen af ​​opfølgningen bestemmes af gentagelse, død eller sidste dag af opfølgningen.

Rekruttering, randomisering og behandlingsopgave Potentielle undersøgelsesdeltagere vil blive rekrutteret blandt patienter, der behandles på dermatologi- og plastikkirurgicentre i Toscana/Italien. Alle screenede forsøgspersoner på hvert center vil blive tildelt et ID-nummer, uanset om de er randomiseret til at modtage undersøgelsesbehandling eller ej. Randomisering vil blive udført ved hjælp af en web---baseret procedure. Randomiseringspatientnumre for hver deltager vil blive genereret af computer for hver af de to behandlingsopgaver.

Afblænding vil blive leveret, når rekruttering, dataindsamling, laboratorieanalyser og hele opfølgningen er afsluttet. Beskyttelse af fortrolighed vil blive opnået ved begrænset adgang til databaserne. Ved baseline vil efterforskerne også måle antropometriske variabler såsom vægt, højde. Arterielt blodtryk, puls og EKG vil blive registreret. Tilmeldte forsøgspersoner vil blive spurgt om: hormonbehandlinger, statinbrug; medicinske tilstande, såsom xeroderma pigmentosum, basalcelle nevus-syndrom, lupus erythematosus, organtransplantation og immunsuppressiv terapi; historie med psoriasis; historie med depression; al samtidig medicin.

Deltagerne vil blive bedt om at vende tilbage til rekrutteringsklinikken for 13 opfølgende besøg i måned 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 og 60. Ved alternative besøg vil de modtage de næste 8 måneders forsyning af medicin til studiedeltagerne. Lægen vil udføre en fuldstændig fysisk undersøgelse, inklusive måling af kropsvægt, blodtryk og puls, for at vurdere undersøgelsesdeltagerens generelle helbred. Vi vil indsamle opdaterede oplysninger om helbredstilstand og tegn på tilbagefald af melanom.

Dosering og administration Deltagerne i undersøgelsen vil blive randomiseret til 80 mg propranolol én gang dagligt eller placebo.

Samtidig medicinering Patienter vil blive afskrækket fra at tage uspecificeret medicin. Al medicin, vitamin- og mineraltilskud og urter, som deltageren tager, skal dog dokumenteres på Case Report Form (CRF) og vil inkludere: start- og stopdato, dosis og administrationsvej og indikation for brug.

Metoder til overvågning af overholdelse Følgende metoder til overvågning af overholdelse vil blive brugt: evaluering af blærer og selvrapportering af emnet, i overensstemmelse med efterforskernes nuværende praksis for at stole meget på sådanne værktøjer.

Tilbagetrækningskriterier Studiedeltagere vil til enhver tid kunne trække sig fra undersøgelsen. Årsagen til forsøgspersonens afbrydelse kan omfatte: tilbagefald, uønsket hændelse, der kompromitterer patientens evne til at deltage i undersøgelsen, såsom alvorlige akutte nødsituationer (dvs. hjerteanfald, slagtilfælde eller akut mavekirurgi). Forsøgspersoner, der afbryder behandlingen, vil blive opfordret til at deltage i de opfølgende undersøgelser for at opretholde en intention---at---behandle analyse.

Efter 3 års behandling vil patienterne afslutte interventionsperioden og følges på årsbasis i 2 år, medmindre undersøgelsen afsluttes tidligt. Efter at 546 patienter er blevet randomiseret, lukkes optjeningen. Når den sidste randomiserede forsøgsperson har afsluttet de 3 års behandling og 2 års opfølgning, vil undersøgelsen blive betragtet som afsluttet. Datasikkerheds- og overvågningsrådet (DSMB), den etiske komité og regulerende myndigheder kan træffe beslutningen om at afslutte undersøgelsen tidligere. Denne beslutning kan være baseret på faktorer såsom uacceptable uønskede hændelser, dårlig optjening eller overholdelse af foreløbige analyser.

Bemandings- og planlægningskoordineringscenter for feltaktiviteter: Undersøgelsen vil have et studiekoordineringscenter ved afdelingen for præklinisk og klinisk farmakologi ved universitetet i Firenze, som vil koordinere alle de forskellige aspekter af studiets forløb. Prof. Alessandro Mugelli ekspert i kardiofarmakologi, Prof. Niccolò Marchionni, ekspert i klinisk kardiologi og Dr. Sara Gandini, ekspert i datastyring og biostatistik vil hjælpe Dr. Vincenzo De Giorgi og Prof. Pierangelo Geppetti i koordineringen af ​​undersøgelsen. De kliniske efterforskere ledet af PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, vil være ansvarlige for rekruttering af undersøgelser, klinisk undersøgelse af patienter og vurdering af patientsikkerhed. Studieopsætningen vil tage cirka 6 måneder og vil finde sted i begyndelsen af ​​finansieringsperioden. Efter 6 måneders undersøgelsesopsætningsperiode og 9 års aktiv dataindsamlingsperiode (dvs. tiden mellem den første person, der går ind i forsøget, til den sidste person gennemfører det sidste 24 måneders opfølgningsbesøg), de sidste 6 måneder vil være til studier tæt---ud aktiviteter. Disse aktiviteter vil omfatte endelig dataindtastning og -rensning, endelig dataanalyse og rapportskrivning. Hele undersøgelsen fra start af studieopsætning til afslutning af studieafslutning vil tage 7 år at blive gennemført (to års optjening, 3 års behandling, 2 års opfølgning).

Prøvestørrelsesberegninger Resultaterne af den tidligere prospektive undersøgelse af 741 melanompatienter viste, at efter en median---op-opfølgningstid på 4 år indikerede Cox-regressionsmodellen for overordnet dødelighed en 38% (95%CI: 10%-- -57 %;P=0,02) risikoreduktion for hvert år med brug af β--blokker. Forsigtigt overvejede vi et hazard ratio på omkring 0,6 for det randomiserede placebokontrollerede fase II-forsøg. En samlet stikprøvestørrelse på 546 (fordelt ligeligt mellem de to grupper) vil give os 90 % af magten til at estimere en forbedring i OS efter fem år opnår 90 % kraft til at opdage en forbedring givet en overlevelse efter fem år på 0,70 og en stigning til 0,82 i behandlingsgrupperne) ved et signifikansniveau (alfa) på 0,05 ved brug af en to---sidet log-rangtest. Disse resultater antager, at der udføres 3 sekventielle tests ved hjælp af O'Brien-Fleming-udgiftsfunktionen til at bestemme testgrænserne, og at farerne er proportionale.