MELABLOCK: un ensayo clínico sobre la eficacia y seguridad de propranolol 80 mg en pacientes con melanoma

El melanoma maligno cutáneo (CMM) representa un importante problema de salud pública. Aunque el melanoma representa solo el 4% de todos los cánceres dermatológicos, es responsable del 80% de las muertes por cáncer de piel; solo el 14% de los pacientes con melanoma metastásico sobrevive cinco años. La probabilidad de supervivencia del melanoma estadio II/IIIA a los 15 años es de alrededor del 50%.

Se ha propuesto el tratamiento con dacarbazina, fotemustina, temozolomida, interferón---α e interleucina---2 en el melanoma metastásico, pero estos fármacos tienen poca eficacia. Más recientemente, ipilimumab, que bloquea el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos para potenciar una respuesta antitumoral de células T, ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes HLA---A*0201 positivos con etapa III o IV irresecable. melanoma Se ha encontrado que este tratamiento retrasa la mortalidad alrededor de 4 meses, aunque, en ensayos clínicos, una fracción de los pacientes vivió mucho más tiempo. Sin embargo, el fármaco causó efectos secundarios graves o mortales en casi el 13 % de los pacientes, lo que llevó a la FDA a calificar su aprobación con una estrategia de mitigación. Hubo 14 muertes relacionadas con los fármacos del estudio (2,1 %) y 7 se asociaron con eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Estos hallazgos no sugieren el uso de ipilimumab en pacientes no metastásicos. Después de la resección quirúrgica, no se recomienda una farmacoterapia específica para pacientes con CMM en estadio II/IIIA hasta que se encuentren metástasis.

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos β (bloqueadores β) pertenecen a una de las clases de fármacos más utilizadas en la práctica clínica. Su uso se dirige principalmente al manejo crónico de la hipertensión, aunque también se prescriben para la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca, la ansiedad, el temblor, la migraña y el glaucoma. La evidencia farmacoepidemiológica inicial muestra que los β-bloqueadores pueden reducir el riesgo de cáncer. De hecho, se ha informado que los bloqueadores β--- ejercen un cierto grado de protección contra el cáncer de próstata. Más recientemente, se ha encontrado que el tratamiento con bloqueadores β para enfermedades concomitantes reduce significativamente las metástasis a distancia, la recurrencia del cáncer y la mortalidad específica por cáncer en pacientes con cáncer de mama.

Los hemangiomas infantiles son los tumores benignos más comunes de la infancia. En los últimos años, el propranolol se ha convertido en un tratamiento popular y exitoso para los hemangiomas infantiles. La capacidad de los ß---adrenoceptores para aumentar el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y la vía angionenética posterior ha contribuido a la identificación de este mecanismo como un objetivo principal de los ß---bloqueadores para limitar la progresión del cáncer y tratar los hemangiomas. La reciente observación de que el propranolol trató con éxito un caso de linfangiomatosis infantil y simultáneamente redujo los niveles de VEGF fortalece aún más esta hipótesis. Los estudios preclínicos han propuesto que la activación de los receptores adrenérgicos β--- juega un papel perjudicial en el melanoma, ya que los estudios in vitro mostraron que los tejidos del melanoma expresaban receptores adrenérgicos β1--- y β2--- y que el isoproterenol es un potente inductor de VEGF, IL Expresión del gen ---8 e IL---6 en células de melanoma humano que apoya el papel de los adrenoceptores β--- en esta vía. Por lo tanto, el papel de los ß---adrenoceptores para promover la angiogénesis, respaldado por evidencia tanto básica como clínica, representa la hipótesis de trabajo más sólida que explica el efecto beneficioso de los ß-bloqueantes en diferentes modelos de cáncer, incluido el melanoma.

En una cohorte prospectiva de 121 pacientes consecutivos con melanoma grueso (Breslow >1), los investigadores encontraron recientemente que el uso de β-bloqueadores para enfermedades concomitantes durante 1 año o más se asocia con un riesgo reducido de recurrencia de CMM. Después de una mediana de tiempo de seguimiento de 2,5 años, se observó progresión tumoral en el 3,3 % del subgrupo tratado (n=30) y en el 34,1 % del subgrupo no tratado (n=91). El modelo de progresión de Cox indicó una reducción del riesgo del 36 % (IC 95 %: 11 %-54 %; p = 0,002) por cada año de uso de β-bloqueantes. No se observó muerte en el grupo tratado, mientras que en el grupo no tratado fallecieron 24 pacientes. Este estudio sugirió por primera vez que la exposición a los bloqueadores β está asociada con un riesgo reducido de progresión de CMM grueso. En un grupo más grande de 741 pacientes con MMC gruesa y fina, los investigadores confirmaron recientemente la asociación entre la prescripción de bloqueadores beta (79 pacientes) y la reducción del riesgo de recurrencia de MMC y muerte.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento con propranolol reduce el riesgo de recurrencia de CMM y disminuye la mortalidad general.

Diseño del estudio Los investigadores proponen un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (RTC) para evaluar si el tratamiento con propranolol 80 mgR/die reduce el riesgo de recurrencia y mortalidad de CMM. Los pacientes con CMM en estadio II/IIIA resecado serán reclutados en varios centros en Italia. Los participantes serán asignados al azar al tratamiento con propranolol o placebo (proporción 1:1), tratados durante al menos 1 año y seguidos durante 2 años. La contratación se procederá simultáneamente en los distintos Centros, y se completará en 2 años. Se realizará un examen físico completo, la medida del cumplimiento del estudio al inicio del estudio, así como en las visitas intermedias, cada 4 meses. Sin embargo, el resultado primario de todo el ensayo se estimará mediante la evaluación de una reducción en la mortalidad general a los cinco años. Los investigadores también evaluarán la recurrencia general de CMM y la mortalidad específica de CMM.

Población de estudio/Sitios de estudio El ECA propuesto se llevará a cabo en centros de Dermatología y Cirugía Plástica principalmente en la Toscana y también en otros sitios de Italia y, si es necesario, en otros países europeos. El final del seguimiento está determinado por la recurrencia, la muerte o el último día del seguimiento.

Reclutamiento, aleatorización y asignación del tratamiento Los participantes potenciales del estudio serán reclutados entre pacientes tratados en centros de Dermatología y Cirugía Plástica en Toscana/Italia. A todos los sujetos examinados en cada centro se les asignará un número de identificación, independientemente de si se aleatorizaron o no para recibir el tratamiento del estudio. La aleatorización se realizará utilizando un procedimiento basado en la web. Los números de pacientes de aleatorización para cada participante se generarán por computadora para cada una de las dos asignaciones de tratamiento.

El desenmascaramiento se proporcionará una vez que se complete el reclutamiento, la recopilación de datos, los análisis de laboratorio y el seguimiento completo. La protección de la confidencialidad se logrará mediante el acceso limitado a las bases de datos. En la línea de base, los investigadores también medirán variables antropométricas como el peso y la altura. Se registrarán la presión arterial, la frecuencia del pulso y el ECG. A los sujetos inscritos se les preguntará sobre: ​​terapias hormonales, uso de estatinas; condiciones médicas tales como xeroderma pigmentoso, síndrome de nevus de células basales, lupus eritematoso, trasplante de órganos y terapia inmunosupresora; antecedentes de psoriasis; historia de depresión; todos los medicamentos concomitantes.

Se pedirá a los participantes que regresen a la clínica de reclutamiento para 13 visitas de seguimiento en los meses 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 y 60. En visitas alternas, recibirán el suministro de medicamentos para los próximos 8 meses para los participantes del estudio. El médico realizará un examen físico completo, incluida la medición del peso corporal, la presión arterial y el pulso, para evaluar la salud general del participante del estudio. Recopilaremos información actualizada sobre el estado de salud y los signos de recurrencia del melanoma.

Dosis y administración Los participantes del estudio serán asignados al azar a 80 mgR de propranolol una vez al día oa un placebo.

Medicamentos concomitantes Se desaconsejará a los pacientes que tomen medicamentos no especificados. Sin embargo, todos los medicamentos, suplementos de vitaminas y minerales y hierbas que tome el participante deben documentarse en el Formulario de informe de caso (CRF) e incluirán: fecha de inicio y finalización, dosis y vía de administración e indicación de uso.

Métodos para monitorear la adherencia Se utilizarán los siguientes métodos de monitoreo de la adherencia: evaluación de ampollas y autoinforme del sujeto, de acuerdo con la práctica actual de los investigadores de depender en gran medida de tales herramientas.

Criterios de retiro Los participantes del estudio podrán retirarse del estudio en cualquier momento. El motivo de la interrupción del estudio puede incluir: recurrencia, evento adverso que comprometa la capacidad del paciente para participar en el estudio, como emergencias agudas graves (es decir, ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o cirugía de abdomen agudo). Se alentará a los sujetos que interrumpan el tratamiento a participar en los exámenes de seguimiento para mantener un análisis por intención de tratar.

Después de 3 años de tratamiento, los pacientes terminarán el período de intervención y serán seguidos anualmente durante 2 años, a menos que el estudio termine antes de tiempo. Después de que se hayan aleatorizado 546 pacientes, se cerrará la acumulación. Cuando el último sujeto aleatorizado haya concluido los 3 años de tratamiento y los 2 años de seguimiento, se considerará cerrado el estudio. La Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB), el Comité de Ética y las autoridades reguladoras pueden tomar la decisión de terminar el estudio antes. Esta decisión podría basarse en factores tales como eventos adversos inaceptables, escasa acumulación o cumplimiento en los análisis intermedios.

Centro de Coordinación de Personal y Programación para Actividades de Campo: el estudio contará con un centro de coordinación del estudio en el Departamento de Farmacología Preclínica y Clínica de la Universidad de Florencia, que coordinará todos los diferentes aspectos de la conducción del estudio en el campo. El Prof. Alessandro Mugelli, experto en cardiofarmacología, el Prof. Niccolò Marchionni, experto en cardiología clínica y la Dra. Sara Gandini, experta en gestión de datos y bioestadística ayudarán al Dr. Vincenzo De Giorgi y al Prof. Pierangelo Geppetti en la coordinación del estudio. Los investigadores clínicos dirigidos por el IP, el Dr. Vincenzo De Giorgi, serán responsables del reclutamiento del estudio, el examen clínico de los pacientes y la evaluación de la seguridad de los pacientes. La preparación del estudio tomará aproximadamente 6 meses y ocurrirá al comienzo del período de financiación. Después de 6 meses de período de preparación del estudio y 9 años de período activo de recopilación de datos (es decir, tiempo entre la primera persona que ingresa al ensayo hasta que la última persona completa la visita de seguimiento final de 24 meses), los últimos 6 meses será para las actividades de cierre del estudio. Estas actividades incluirán la entrada y limpieza final de datos, el análisis final de datos y la redacción de informes. El estudio completo, desde el comienzo de la configuración del estudio hasta el final del estudio, tardará 7 años en completarse (dos años de acumulación, 3 años de tratamiento, 2 años de seguimiento).

Cálculos del tamaño de la muestra Los resultados del estudio prospectivo anterior de 741 pacientes con melanoma mostraron que, después de una mediana de tiempo de seguimiento de 4 años, el modelo de regresión de Cox sobre la mortalidad general indicó un 38 % (95 % IC: 10 %-- -57%;p=0,02) reducción del riesgo por cada año de uso de β-bloqueantes. Con cautela, consideramos un cociente de riesgos instantáneos de alrededor de 0,6 para el ensayo aleatorizado de fase II controlado con placebo. Un tamaño de muestra total de 546 (dividido en partes iguales entre los dos grupos) nos dará un 90 % de potencia para estimar una mejora en la SG a los cinco años alcanza un 90 % de potencia para detectar una mejora dada una supervivencia a los cinco años de 0,70 y un aumento de 0,82 en los grupos de tratamiento) a un nivel de significancia (alfa) de 0,05 utilizando una prueba de rango logarítmico bilateral. Estos resultados suponen que se realizan 3 pruebas secuenciales utilizando la función de gasto de O'Brien-Fleming para determinar los límites de la prueba y que los riesgos son proporcionales.