MELABLOCK: клиническое исследование эффективности и безопасности пропранолола 80 мг у пациентов с меланомой

Злокачественная меланома кожи (CMM) представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. Хотя на меланому приходится только 4% всех дерматологических раковых заболеваний, она является причиной 80% смертей от рака кожи; только 14% пациентов с метастатической меланомой выживают в течение пяти лет. Вероятность выживания при меланоме стадии II/IIIA в течение 15 лет составляет около 50%.

При метастатической меланоме было предложено лечение дакарбазином, фотемустином, темозоломидом, интерфероном-α и интерлейкином-2, но эти препараты обладают низкой эффективностью. Совсем недавно ипилимумаб, который блокирует цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 для потенцирования противоопухолевого Т-клеточного ответа, был одобрен для лечения HLA---A*0201-положительных пациентов с нерезектабельной стадией III или IV. меланома. Было обнаружено, что это лечение отсрочивает смертность примерно на 4 месяца, хотя в клинических испытаниях часть пациентов прожила намного дольше. Однако препарат вызывал серьезные или фатальные побочные эффекты почти у 13% пациентов, что побудило FDA квалифицировать его одобрение со стратегией смягчения последствий. Было 14 смертей, связанных с исследуемыми препаратами (2,1%), и 7 были связаны с иммунными побочными эффектами. Эти результаты не предполагают использование ипилимумаба у пациентов без метастазов. После хирургической резекции специфическая фармакотерапия не рекомендуется пациентам с КММ II/IIIA стадии до тех пор, пока не будут обнаружены метастазы.

Антагонисты β-адренорецепторов (β-блокаторы) относятся к одному из наиболее широко используемых в клинической практике классов препаратов. Их использование в основном направлено на хроническое лечение артериальной гипертензии, хотя их также назначают при ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, беспокойстве, треморе, мигрени и глаукоме. Первоначальные фармакоэпидемиологические данные показывают, что β-блокаторы могут снижать риск рака. Действительно, сообщалось, что β-блокаторы в определенной степени защищают от рака предстательной железы. Совсем недавно было обнаружено, что лечение β-адреноблокаторами сопутствующих заболеваний значительно снижает отдаленные метастазы, рецидив рака и рак-специфическую смертность у пациентов с раком молочной железы.

Инфантильные гемангиомы являются наиболее распространенной доброкачественной опухолью младенческого возраста. За последние несколько лет пропранолол стал популярным и успешным средством для лечения детских гемангиом. Способность β-адренорецепторов повышать уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и последующего ангионенетического пути способствовала идентификации этого механизма в качестве основной мишени β-блокаторов для сдерживания прогрессирования рака и лечения гемангиом. Недавнее наблюдение, что пропранолол успешно лечил случай младенческого лимфангиоматоза и одновременно снижал уровни VEGF, еще больше укрепляет эту гипотезу. Доклинические исследования показали, что активация β-адренорецепторов играет пагубную роль при меланоме, поскольку исследования in vitro показали, что ткани меланомы экспрессируют как β1-, так и β2-адренорецепторы, и что изопротеренол является мощным индуктором VEGF, IL. Экспрессия генов ---8 и IL---6 в клетках меланомы человека подтверждает роль β--- адренорецепторов в этом пути. Таким образом, роль β-адренорецепторов в стимулировании ангиогенеза, подтвержденная как базовыми, так и клиническими данными, представляет собой наиболее надежную рабочую гипотезу, объясняющую благотворное влияние β-блокаторов на различные модели рака, включая меланому.

В проспективной когорте из 121 пациента с толстой меланомой (по шкале Бреслоу > 1) исследователи недавно обнаружили, что использование β-блокаторов при сопутствующих заболеваниях в течение 1 года и более связано со снижением риска рецидива ЗММ. После среднего периода наблюдения 2,5 года прогрессирование опухоли наблюдалось в 3,3% подгруппы, получавшей лечение (n=30), и в 34,1% подгруппы, не получавшей лечения (n=91). Модель Кокса по прогрессированию показала снижение риска на 36% (95% ДИ: 11–54%; P = 0,002) за каждый год использования β-блокаторов. В группе, получавшей лечение, летальных исходов не наблюдалось, тогда как в группе, не получавшей лечения, умерло 24 пациента. Это исследование впервые показало, что воздействие β-блокаторов связано со сниженным риском прогрессирования толстого ШМ. В большой группе из 741 пациента с толстой и тонкой ШМ исследователи недавно подтвердили связь между назначением β-блокаторов (79 пациентов) и снижением риска рецидива ШМ и смерти.

Исследователи предполагают, что лечение пропранололом снижает риск рецидива ШМ и снижает общую смертность.

Дизайн исследования Исследователи предлагают провести рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование (РТК) для оценки того, снижает ли лечение пропранололом 80 мгР/день риск рецидива КММ и смертность. Пациенты с резецированной ШМ стадии II/IIIA будут набраны в различных центрах Италии. Участникам будет случайным образом назначено лечение пропранололом или плацебо (соотношение 1:1), лечение в течение не менее 1 года и последующее наблюдение в течение 2 лет. Набор будет проходить одновременно в разных центрах и завершится через 2 года. Полный физикальный осмотр, оценка соблюдения режима исследования будут проводиться на исходном уровне, а также во время промежуточных посещений каждые 4 месяца. Однако первичный результат всего испытания будет оцениваться путем оценки снижения общей смертности через пять лет. Исследователи также оценят общий рецидив CMM и конкретную смертность от CMM.

Исследуемая группа/центры исследования Предлагаемое РКИ будет проводиться в центрах дерматологии и пластической хирургии, главным образом в Тоскане, а также в других центрах Италии и, при необходимости, в дополнительных европейских странах. Окончание наблюдения определяется рецидивом, смертью или последним днем ​​наблюдения.

Набор, рандомизация и назначение лечения Потенциальные участники исследования будут набираться среди пациентов, проходящих лечение в центрах дерматологии и пластической хирургии в Тоскане/Италия. Всем прошедшим скрининг субъектам в каждом центре будет присвоен идентификационный номер независимо от того, рандомизированы они или нет для получения исследуемого лечения. Рандомизация будет проводиться с использованием веб-процедуры. Рандомизированные номера пациентов для каждого участника будут генерироваться компьютером для каждого из двух назначений лечения.

Расслепление будет предоставлено после завершения набора, сбора данных, лабораторных анализов и всего последующего наблюдения. Защита конфиденциальности будет достигаться за счет ограничения доступа к базам данных. На исходном уровне исследователи также будут измерять антропометрические переменные, такие как вес, рост. Регистрируются артериальное давление, частота пульса и ЭКГ. Зарегистрированных субъектов спросят о: гормональной терапии, использовании статинов; медицинские состояния, такие как пигментная ксеродерма, синдром базально-клеточного невуса, красная волчанка, трансплантация органов и иммуносупрессивная терапия; псориаз в анамнезе; история депрессии; все сопутствующие препараты.

Участников попросят вернуться в рекрутинговую клинику для 13 последующих посещений через 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 42, 48, 54 и 60 месяцев. Во время альтернативных посещений они получат запас лекарств для участников исследования на следующие 8 месяцев. Врач проведет полное медицинское обследование, включая измерение массы тела, артериального давления и частоты пульса, чтобы оценить общее состояние здоровья участника исследования. Мы будем собирать актуальную информацию о состоянии здоровья и признаках рецидива меланомы.

Дозировка и введение. Участники исследования будут рандомизированы в группы, получающие пропранолол в дозе 80 мг один раз в день или плацебо.

Сопутствующие лекарства. Пациентам не рекомендуется принимать неуказанные лекарства. Однако все лекарства, витаминные и минеральные добавки и травы, принимаемые участником, должны быть задокументированы в форме истории болезни (CRF) и должны включать: дату начала и окончания, дозу и способ введения, а также показания к применению.

Методы мониторинга приверженности Будут использоваться следующие методы мониторинга приверженности: оценка блистеров и самоотчет участников, в соответствии с существующей практикой исследователей, в значительной степени полагающихся на такие инструменты.

Критерии выхода из исследования Участники исследования могут выйти из исследования в любое время. Причина прекращения участия субъекта может включать в себя: рецидив, нежелательное явление, которое ставит под угрозу способность пациента участвовать в исследовании, например серьезные неотложные состояния (например, сердечный приступ, инсульт или операция на острой брюшной полости). Субъектам, прекратившим лечение, будет предложено принять участие в последующих обследованиях, чтобы сохранить намерение лечить анализ.

Через 3 года лечения пациенты прекратят период вмешательства и будут наблюдаться ежегодно в течение 2 лет, если не произойдет досрочное прекращение исследования. После рандомизации 546 пациентов набор будет закрыт. Когда последний рандомизированный субъект завершит 3 года лечения и 2 года последующего наблюдения, исследование будет считаться закрытым. Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB), Комитет по этике и регулирующие органы могут принять решение о прекращении исследования раньше. Это решение может быть основано на таких факторах, как неприемлемые нежелательные явления, плохое начисление или соблюдение промежуточных анализов.

Кадровое обеспечение и планирование Координационный центр полевой деятельности: в рамках исследования будет создан исследовательский координационный центр при кафедре доклинической и клинической фармакологии Флорентийского университета, который будет координировать все различные аспекты проведения полевых исследований. Профессор Алессандро Муджелли, эксперт в области кардиофармакологии, профессор Никколо Маркионни, эксперт в области клинической кардиологии, и доктор Сара Гандини, эксперт в области управления данными и биостатистики, будут помогать доктору Винченцо Де Джорджи и профессору Пьеранджело Джеппетти в координации исследования. Клинические исследователи во главе с PI, доктором Винченцо Де Джорджи, будут нести ответственность за набор участников исследования, клиническое обследование пациентов и оценку безопасности пациентов. Подготовка к исследованию займет около 6 месяцев и произойдет в начале периода финансирования. После 6 месяцев подготовки к исследованию и 9 лет периода активного сбора данных (т. е. времени между первым участником исследования и последним визитом для последующего наблюдения в течение 24 месяцев), последние 6 месяцев будет для изучения близко---мероприятия. Эти действия будут включать окончательный ввод и очистку данных, окончательный анализ данных и написание отчета. На завершение всего исследования от начала его подготовки до завершения исследования уйдет 7 лет (два года набора, 3 года лечения, 2 года наблюдения).

Расчет размера выборки. Результаты предыдущего проспективного исследования 741 пациента с меланомой показали, что после среднего периода наблюдения 4 года регрессионная модель Кокса для общей смертности показала 38% (95% ДИ: 10%-- -57%; Р=0,02) снижение риска за каждый год применения β-адреноблокаторов. С осторожностью мы рассмотрели отношение рисков около 0,6 для рандомизированного плацебо-контролируемого исследования II фазы. Общий размер выборки 546 человек (поровну разделенных между двумя группами) даст нам 90% мощности для оценки улучшения ОВ через пять лет. 0,82 в группах лечения) при уровне значимости (альфа) 0,05 с использованием двустороннего логарифмического рангового теста. Эти результаты предполагают, что проводятся 3 последовательных теста с использованием функции расходов О'Брайена-Флеминга для определения границ теста и что опасности пропорциональны.