MELABLOCK：普萘洛尔 80 mg 在黑色素瘤患者中的疗效和安全性的临床试验

皮肤恶性黑色素瘤 (CMM) 是一个主要的公共卫生问题。虽然黑色素瘤仅占所有皮肤癌的 4%，但它导致了 80% 的皮肤癌死亡；只有 14% 的转移性黑色素瘤患者能存活五年。 II/IIIA 期黑色素瘤在 15 年时的存活概率约为 50%。

已提出达卡巴嗪、福莫司汀、替莫唑胺、干扰素---α和白细胞介素---2治疗转移性黑色素瘤，但这些药物疗效不佳。 最近，ipilimumab 可阻断细胞毒性 T---淋巴细胞相关抗原 4 以增强抗肿瘤 T---细胞反应，已被批准用于治疗 HLA---A*0201 阳性且无法切除的 III 期或 IV 期患者黑色素瘤。 已发现这种治疗可将死亡率延迟约 4 个月，但在临床试验中，一小部分患者的寿命要长得多。 然而，该药物在近 13% 的患者中引起了严重或致命的副作用，促使 FDA 通过缓解策略对其批准进行了资格审查。 有 14 例死亡与研究药物有关 (2.1%)，7 例与免疫相关的不良事件有关。 这些发现不建议在非转移性患者中使用 ipilimumab。 手术切除后，不建议对 II/IIIA 期 CMM 患者进行特定的药物治疗，直至发现转移。

β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）属于临床实践中使用最广泛的一类药物。 它们的使用主要针对高血压的慢性管理，尽管它们也用于治疗缺血性心脏病、心力衰竭、焦虑、震颤、偏头痛和青光眼，初步的药物流行病学证据表明，β-受体阻滞剂可降低癌症风险。 事实上，据报道，β-受体阻滞剂对前列腺癌具有一定程度的保护作用。 最近，已发现针对伴随疾病的 β 受体阻滞剂治疗可显着降低乳腺癌患者的远处转移、癌症复发和癌症特异性死亡率。

婴儿血管瘤是婴儿期最常见的良性肿瘤。 在过去的几年中，普萘洛尔已成为治疗婴儿血管瘤的一种流行且成功的治疗方法。 ß---肾上腺素能受体增加血管内皮生长因子 (VEGF) 和随后的血管生成途径的能力有助于确定这种机制是 ß---阻断剂限制癌症进展和治疗血管瘤的主要靶点。 最近观察到普萘洛尔成功治疗了一例婴儿淋巴管瘤病并同时降低了 VEGF 水平，进一步加强了这一假设。 临床前研究提出，β---肾上腺素能受体的激活在黑色素瘤中发挥有害作用，因为体外研究表明黑色素瘤组织同时表达 β1--- 和 β2--- 肾上腺素受体，并且异丙肾上腺素是 VEGF、IL 的有效诱导剂---8 和 IL---6 基因在人黑素瘤细胞中的表达支持 β--- 肾上腺素能受体在该通路中的作用。 因此，β-肾上腺素能受体促进血管生成的作用，得到基础和临床证据的支持，代表了最有力的工作假设，解释了β-受体阻滞剂对不同癌症模型（包括黑色素瘤）的有益作用。

在一个由 121 名连续患有厚黑色素瘤 (Breslow >1) 的患者组成的前瞻性队列中，研究人员最近发现，使用 β-受体阻滞剂治疗 1 年或更长时间的伴随疾病与 CMM 复发风险降低相关。 中位随访时间为 2.5 年后，在 3.3% 的治疗组 (n=30) 和 34.1% 的未治疗组 (n=91) 中观察到肿瘤进展。 Cox 进展模型表明，每年使用 β-受体阻滞剂可降低 36%（95%CI：11%---54%；P=.002）的风险。 在治疗组中没有观察到死亡，而在未治疗组中有 24 名患者死亡。 这项研究首次表明，暴露于 β-受体阻滞剂与降低厚 CMM 进展的风险有关。 在 741 名患有厚和薄 CMM 的患者中，研究人员最近证实了 β-受体阻滞剂处方（79 名患者）与 CMM 复发和死亡风险降低之间的关联。

研究人员假设普萘洛尔治疗可降低 CMM 复发的风险并降低总体死亡率。

研究设计 研究人员提出了一项随机双盲安慰剂对照临床试验 (RTC)，以评估普萘洛尔 80 mgR/die 治疗是否会降低 CMM 复发和死亡率的风险。 II/IIIA 期 CMM 患者将在意大利的各个中心招募。 参与者将被随机分配接受普萘洛尔治疗或安慰剂（1:1 比例），治疗至少 1 年并随访 2 年。 招聘将在不同的中心同时进行，并将在 2 年内完成。 将在基线时以及每 4 个月的中期访问中进行完整的身体检查，研究依从性测量。 然而，整个试验的主要结果将通过评估五年时总体死亡率的降低来估计。 研究人员还将评估一般 CMM 复发和 CMM 特定死亡率。

研究人群/研究地点拟议的随机对照试验将在主要位于托斯卡纳的皮肤科和整形外科中心进行，也会在意大利的其他地点进行，如有必要，还会在其他欧洲国家进行。 随访结束由复发、死亡或随访的最后一天决定。

招募、随机化和治疗分配潜在的研究参与者将在意大利托斯卡纳的皮肤科和整形外科中心接受治疗的患者中招募。 每个中心的所有筛选受试者都将分配一个 ID 号，无论他们是否被随机分配接受研究治疗。 将使用基于网络的程序进行随机化。 每个参与者的随机化患者编号将由计算机为两个治疗分配中的每一个生成。

一旦完成招募、数据收集、实验室分析和整个跟进，将提供揭盲。 将通过限制对数据库的访问来实现机密性保护。 在基线，调查人员还将测量人体测量变量，如体重、身高。 将记录动脉血压、脉率和心电图。 登记的受试者将被问及：激素疗法、他汀类药物的使用；医疗条件，如色素性干皮病、基底细胞痣综合征、红斑狼疮、器官移植和免疫抑制治疗；牛皮癣的历史;抑郁症史；所有合并用药。

参与者将被要求在第 4、8、12、16、20、24、28、32、36、42、48、54 和 60 个月返回招募诊所进行 13 次随访。 在轮流访问时，他们将收到研究参与者接下来 8 个月的药物供应。 医生将进行全面的身体检查，包括测量体重、血压和脉搏，以评估研究参与者的总体健康状况。 我们将收集有关健康状况和黑色素瘤复发迹象的最新信息。

剂量和给药 研究参与者将被随机分配到每天一次的 80 mgR 普萘洛尔或安慰剂组。

合并用药 不鼓励患者服用未指定的药物。 但是，参与者服用的所有药物、维生素和矿物质补充剂以及草药都应记录在病例报告表 (CRF) 中，其中包括：开始和停止日期、给药剂量和途径以及使用适应症。

监测依从性的方法 将使用以下依从性监测方法：水泡评估和受试者自我报告，与调查人员目前严重依赖此类工具的做法保持一致。

退出标准 研究参与者可以随时退出研究。 受试者中止的原因可能包括：复发、损害患者参与研究能力的不良事件，例如严重的急性紧急情况（即心脏病发作、中风或急腹症手术）。 将鼓励停止治疗的受试者参加后续检查以保持意向性治疗分析。

治疗 3 年后，患者将终止干预期，并将每年随访 2 年，除非提前终止研究。 在 546 名患者被随机分组​​后，招募将结束。 当最后一名随机受试者结束 3 年的治疗和 2 年的随访时，该研究将被视为结束。 数据安全与监督委员会（DSMB）、伦理委员会和监管机构可以做出提前终止研究的决定。 该决定可能基于诸如不可接受的不良事件、不良应计或对中期分析的依从性等因素。

实地活动人员配备和调度协调中心：该研究将在佛罗伦萨大学临床前和临床药理学系设立一个研究协调中心，该中心将协调研究实地开展的所有不同方面。 心脏药理学专家 Alessandro Mugelli 教授、临床心脏病学专家 Niccolò Marchionni 教授和数据管理和生物统计学专家 Sara Gandini 博士将协助 Vincenzo De Giorgi 博士和 Pierangelo Geppetti 教授协调研究。 由 PI Vincenzo De Giorgi 博士领导的临床研究人员将负责研究招募、患者临床检查和评估患者安全。 研究设置将需要大约 6 个月的时间，并将在资助期开始时进行。 经过 6 个月的研究准备期和 9 年的主动数据收集期（即从第一个进入试验的人到最后一个完成最后 24 个月随访的人之间的时间），最后 6 个月将用于研究结束活动。 这些活动将包括最终数据输入和清理、最终数据分析和报告撰写。 整个研究从研究开始到研究结束将需要 7 年才能完成（2 年的应计，3 年的治疗，2 年的随访）。

样本量计算 先前对 741 名黑色素瘤患者进行的前瞻性研究结果表明，在中位随访时间为 4 年后，Cox 回归模型显示总死亡率为 38%（95%CI：10%-- -57%；P=.02） 每年使用 β-受体阻滞剂的风险降低。 谨慎地，我们考虑了随机安慰剂对照 II 期试验的风险比约为 0.6。 546 的总样本量（在两组之间平均分配）将为我们提供 90% 的功效来估计 5 年时 OS 的改善 达到 90% 的功效来检测改善，前提是 5 年的生存率为 0.70 并且增加到在治疗组中为 0.82），显着性水平（alpha）为 0.05，使用双边对数秩检验。 这些结果假设使用 O'Brien-Fleming 支出函数进行 3 次连续测试以确定测试边界，并且风险成比例。