MELABLOCK: Klinická studie o účinnosti a bezpečnosti propranololu 80 mg u pacientů s melanomem

Kožní maligní melanom (CMM) představuje velký problém veřejného zdraví. Přestože melanom představuje pouze 4 % všech dermatologických nádorů, je zodpovědný za 80 % úmrtí na rakovinu kůže; pouze 14 % pacientů s metastatickým melanomem přežívá pět let. Pravděpodobnost přežití u melanomu stadia II/IIIA v 15 letech je kolem 50 %.

U metastatického melanomu byla navržena léčba dakarbazinem, fotemustinem, temozolomidem, interferonem---α a interleukinem--2, ale tato léčiva jsou málo účinná. Nedávno byl pro léčbu HLA---A*0201-pozitivních pacientů s neresekovatelným stadiem III nebo IV schválen ipilimumab, který blokuje cytotoxický antigen 4 spojený s T-lymfocyty, aby zesílil protinádorovou odpověď T-buněk. melanom . Bylo zjištěno, že tato léčba zpožďuje mortalitu asi o 4 měsíce, ačkoli v klinických studiích žil zlomek pacientů mnohem déle. Droga však způsobila závažné nebo smrtelné vedlejší účinky u téměř 13 % pacientů, což přimělo FDA, aby kvalifikoval svůj souhlas se strategií zmírňování. Vyskytlo se 14 úmrtí souvisejících se studovanými léky (2,1 %) a 7 bylo spojeno s imunitními nežádoucími účinky. Tato zjištění nenaznačují použití ipilimumabu u nemetastatických pacientů. Po chirurgické resekci není u pacientů s CMM stadia II/IIIA doporučena žádná specifická farmakoterapie, dokud nejsou nalezeny metastázy.

Antagonisté β--adrenoceptorů (β--blokátory) patří k jedné z nejpoužívanějších tříd léčiv v klinické praxi. Jejich použití je zaměřeno hlavně na chronickou léčbu hypertenze, ačkoli jsou předepisovány také pro ischemickou chorobu srdeční, srdeční selhání, úzkost, třes, migrénu a glaukom. Prvotní farmakoepidemiologické důkazy ukazují, že β-blokátory mohou snižovat riziko rakoviny. Skutečně bylo hlášeno, že β-blokátory vykazují určitý stupeň ochrany proti rakovině prostaty. Nedávno bylo zjištěno, že léčba β-blokátorem pro doprovodná onemocnění významně snižuje vzdálené metastázy, recidivu rakoviny a specifickou mortalitu na rakovinu u pacientů s rakovinou prsu.

Infantilní hemangiomy jsou nejčastějším benigním nádorem kojeneckého věku. V posledních několika letech se propranolol stal populární a úspěšnou léčbou infantilních hemangiomů. Schopnost ß---adrenoceptorů zvyšovat vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a následnou angionenetickou dráhu přispěly k identifikaci tohoto mechanismu jako primárního cíle ß--blokátorů k omezení progrese rakoviny a k léčbě hemangiomů. Nedávné pozorování, že propranolol úspěšně léčil případ infantilní lymfangiomatózy a současně snižoval hladiny VEGF, tuto hypotézu dále posiluje. Předklinické studie navrhly, že aktivace β---adrenoceptorů hraje u melanomu škodlivou roli, protože studie in vitro ukázaly, že melanomové tkáně exprimovaly jak β1---, tak β2--adrenoceptory a že isoproterenol je silným induktorem VEGF, IL ---8 a IL---6 genová exprese v lidských melanomových buňkách podporujících roli β--- adrenoceptorů v této dráze. Role ß---adrenoceptorů při podpoře angiogeneze, podpořená základními i klinickými důkazy, tedy představuje nejrobustnější pracovní hypotézu vysvětlující příznivý účinek ß-blokátorů na indiferentních modelech rakoviny, včetně melanomu.

V prospektivní kohortě 121 po sobě jdoucích pacientů s tlustým melanomem (Breslow >1) výzkumníci nedávno zjistili, že užívání β---blokátorů pro souběžná onemocnění po dobu 1 roku nebo déle je spojeno se sníženým rizikem recidivy CMM. Po střední době sledování 2,5 roku byla pozorována progrese nádoru u 3,3 % léčené (n=30) podskupiny a u 34,1 % neléčené (n=91) podskupiny. Coxův model progrese ukázal 36% (95% CI: 11%---54%; P=0,002) snížení rizika za každý rok užívání β---blokátoru. V léčené skupině nebylo pozorováno žádné úmrtí, zatímco v neléčené skupině zemřelo 24 pacientů. Tato studie poprvé naznačila, že expozice β---blokátorům je spojena se sníženým rizikem progrese tlustého CMM. U větší skupiny 741 pacientů s tlustou a tenkou CMM vyšetřovatelé nedávno potvrdili souvislost mezi předepisováním β--blokátorů (79 pacientů) a snížením rizika recidivy CMM a úmrtí.

Výzkumníci předpokládají, že léčba propranololem snižuje riziko recidivy CMM a snižuje celkovou mortalitu.

Uspořádání studie Výzkumníci navrhují randomizovanou dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii (RTC), aby vyhodnotili, zda léčba propranololem 80 mgR/die snižuje riziko recidivy CMM a mortality. Pacienti s resekovaným stádiem II/IIIA CMM budou přijímáni do různých center v Itálii. Účastníci budou náhodně přiřazeni k léčbě propranololem nebo placebem (poměr 1:1), léčeni po dobu alespoň 1 roku a sledováni po dobu 2 let. Nábor bude probíhat současně v různých centrech a bude dokončen za 2 roky. Kompletní fyzikální vyšetření, měření kompliance studie bude prováděno na začátku studie, stejně jako na prozatímních návštěvách, každé 4 měsíce. Primární výsledek celé studie však bude odhadnut na základě posouzení snížení celkové mortality po pěti letech. Vyšetřovatelé také vyhodnotí obecnou recidivu CMM a specifickou mortalitu CMM.

Populace studie/místa studie Navrhovaná RCT bude provedena napříč centry dermatologie a plastické chirurgie primárně v Toskánsku a také na dalších místech v Itálii a v případě potřeby v dalších evropských zemích. Konec sledování je určen recidivou, úmrtím nebo posledním dnem sledování.

Nábor, randomizace a přidělení léčby Potenciální účastníci studie budou vybráni mezi pacienty léčenými v centrech dermatologie a plastické chirurgie v Toskánsku/Itálii. Všem vyšetřovaným subjektům v každém centru bude přiděleno identifikační číslo bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou randomizováni k podávání studijní léčby. Randomizace bude provedena pomocí webové procedury. Randomizační čísla pacientů pro každého účastníka vygeneruje počítač pro každé ze dvou přiřazení léčby.

Odslepení bude provedeno po dokončení náboru, sběru dat, laboratorních analýz a celého sledování. Ochrana důvěrnosti bude dosažena omezeným přístupem do databází. Ve výchozím stavu vyšetřovatelé také změří antropometrické proměnné, jako je hmotnost, výška. Zaznamená se arteriální krevní tlak, tepová frekvence a EKG. Zapsaných subjektů bude dotázáno na: hormonální terapie, užívání statinů; zdravotní stavy, jako je xeroderma pigmentosum, syndrom bazocelulárního névu, lupus erythematodes, transplantace orgánů a imunosupresivní terapie; psoriáza v anamnéze; historie deprese; všechny souběžně užívané léky.

Účastníci budou požádáni, aby se vrátili na náborovou kliniku na 13 následných návštěv ve 4., 8., 12., 16., 20., 24., 28., 32., 36., 42., 48., 54. a 60. měsíci. Při střídavých návštěvách dostanou na dalších 8 měsíců zásobu léků pro účastníky studie. Lékař provede kompletní fyzikální vyšetření, včetně měření tělesné hmotnosti, krevního tlaku a tepové frekvence, aby posoudil celkový zdravotní stav účastníka studie. Budeme shromažďovat aktuální informace o zdravotním stavu a známkách recidivy melanomu.

Dávkování a podávání Účastníci studie budou randomizováni k 80 mgR propranololu jednou denně nebo placebu.

Souběžně podávané léky Pacienti budou odrazováni od užívání blíže nespecifikovaných léků. Všechny léky, vitamínové a minerální doplňky a bylinky, které účastník užívá, by však měly být zdokumentovány na formuláři pro hlášení případu (CRF) a budou obsahovat: datum zahájení a ukončení, dávku a cestu podání a indikaci k použití.

Metody monitorování adherence Budou použity následující metody monitorování adherence: vyhodnocení puchýřů a subjekt self--- reporting, v souladu se současnou praxí vyšetřovatelů, kteří se na tyto nástroje do značné míry spoléhají.

Kritéria odstoupení Účastníci studie budou moci ze studie kdykoli odstoupit. Důvod pro přerušení léčby u subjektu může zahrnovat: recidivu, nepříznivou událost, která ohrožuje schopnost pacienta účastnit se studie, jako jsou vážné akutní mimořádné události (tj. srdeční infarkt, mrtvice nebo akutní operace břicha). Subjekty, které přeruší léčbu, budou vyzvány k účasti na následných vyšetřeních, aby byla zachována analýza záměru-----léčby.

Po 3 letech léčby pacienti ukončí období intervence a budou sledováni každoročně po dobu 2 let, pokud studie neukončí předčasně. Po randomizaci 546 pacientů bude přírůstek uzavřen. Když poslední randomizovaný subjekt dokončí 3 roky léčby a 2 roky sledování, studie bude považována za uzavřenou. Rada pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB), etická komise a regulační orgány mohou rozhodnout o dřívějším ukončení studie. Toto rozhodnutí by mohlo být založeno na faktorech, jako jsou nepřijatelné nepříznivé události, špatné časové rozlišení nebo soulad s průběžnými analýzami.

Personální a rozvrhové koordinační centrum pro terénní aktivity: studie bude mít studijní koordinační centrum na Katedře preklinické a klinické farmakologie Univerzity ve Florencii, které bude koordinovat všechny různé aspekty vedení studijního oboru. Prof. Alessandro Mugelli, expert na kardiofarmakologii, Prof. Niccolò Marchionni, expert na klinickou kardiologii a Dr. Sara Gandini, expertka na správu dat a biostatistiku, budou asistovat Dr. Vincenzo De Giorgi a Prof. Pierangelo Geppetti při koordinaci studie. Klinickí výzkumníci vedení PI, Dr. Vincenzo De Giorgi, budou zodpovědní za nábor do studií, klinické vyšetření pacientů a hodnocení bezpečnosti pacientů. Příprava studie bude trvat přibližně 6 měsíců a proběhne na začátku období financování. Po 6 měsících období přípravy studie a 9 letech období aktivního sběru dat (tj. doba mezi první osobou, která vstoupila do studie, až po poslední osobu, která dokončila poslední 24měsíční následnou návštěvu), posledních 6 měsíců bude pro studium blízko---out aktivity. Tyto činnosti budou zahrnovat závěrečné zadávání a čištění dat, konečnou analýzu dat a psaní zpráv. Dokončení celé studie od začátku přípravy studie do konce studie bude trvat 7 let (dva roky přírůstku, 3 roky léčby, 2 roky sledování).

Výpočty velikosti vzorku Výsledky předchozí prospektivní studie na 741 pacientech s melanomem ukázaly, že po střední době sledování 4 roky Coxův regresní model celkové mortality ukázal 38 % (95 % CI: 10 %-- -57 %; P = 0,02) snížení rizika za každý rok užívání β-blokátoru. Opatrně jsme zvažovali poměr rizika asi 0,6 pro randomizovanou placebem kontrolovanou studii fáze II. Celková velikost vzorku 546 (rozděleno rovným dílem mezi dvě skupiny) nám poskytne 90 % výkonu pro odhad zlepšení OS po pěti letech, dosáhne 90 % výkonu k detekci zlepšení, pokud je přežití po pěti letech 0,70 a zvýšení na 0,82 v léčebných skupinách) na hladině významnosti (alfa) 0,05 za použití dvoustranného log rank testu. Tyto výsledky předpokládají, že jsou provedeny 3 po sobě jdoucí testy pomocí O'Brien-Flemingovy výdajové funkce k určení hranic testu a že rizika jsou úměrná.