MS患者におけるリツキシマブからオクレリズマブへの切り替えの安全性

CD20 に対するキメラモノクローナル抗体であるリツキシマブの研究では、B 細胞の枯渇が再発型の多発性硬化症 (MS) の潜在的な治療法として臨床的に有益であることが示されています 1。セル、B細胞再構成の能力を維持しながら。 リツキシマブと比較すると、オクレリズマブは in vitro で抗体依存性細胞媒介性細胞傷害効果の増加と補体依存性細胞傷害効果の減少に関連しています.2 オクレリズマブは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害効果を増加させることにより、リツキシマブと比較して、病原反応の組織依存性メカニズムをより効果的に調節する可能性があります。 ヒト化分子であるオクレリズマブは、反復注入により免疫原性が低下すると予想されるため、リツキシマブと比較した場合、より好ましい安全性プロファイルを示す可能性があります.2

MS の治療におけるリツキシマブの現在の適応外使用にもかかわらず、現在、第 2 相試験のデータしか入手できません。 HERMES グループは、再発性 MS 患者 104 人を対象に第 2 相二重盲検 48 週間試験を実施しました。 69 人の患者が静脈内リツキシマブ 1000 mg を投与され、35 人の患者が 1 日目と 15.3 日にプラセボを投与されました。 リツキシマブ群 (78.3%) とプラセボ群 (40.0%) では、最初の注入後 24 時間以内に注入関連反応 (IRR) イベントが発生した患者数が有意に多かった。 2 回目の注入後 24 時間以内に、リツキシマブ群 (20.3%) ではプラセボ群 (40%) よりも同様のイベントが発生した患者が少なかった. IRR イベントが発生したリツキシマブ群の大部分 (92.6%) は、重症度が軽度から中等度 (グレード 1 または 2) に分類されました。

再発性多発性硬化症患者に対するオクレリズマブとインターフェロン β-1a を比較した OPERA I および II 第 3 相試験に関する治験責任医師向けパンフレットの安全性データは、IRR が 600 mg のオクレリズマブで治療された患者が経験する最も一般的な有害事象であることを示しました.4 IRRを経験している患者の割合は、プラセボ注入を受けたインターフェロンβ-1a（アクティブコントロール）群（再発型MS : 9.7%; MS の一次進行型: 25.5%)。 IRR の割合は、最初の注入または 1 回目の投与時に最も高く (1 日目に 27.5%; 1 回目の投与の 15 日目に 4.71%)、時間とともに減少しました (13.7%; オクレリズマブ治療群では、用量 2、3、および 4 でそれぞれ 9.6% および 7.8% でした。 比較すると、インターフェロン β-1a ユーザーは、1 日目に 6.5%、15 日目に 2.58%、2、3、4 回目の投与後にそれぞれ < 2.00% の IRR を経験しました。 報告された IRR は、主に軽度から中等度の重症度 (グレード 1 および 2) でした。 深刻な IRR は、オクレリズマブで治療された再発患者と進行患者のそれぞれ 0.1% と 1.0% で発生しました。

リツキシマブとオクレリズマブの有効性と忍容性プロファイルを説明する臨床データは、異なる以前の治療特性を持つ集団を利用しています。 第 2 相 HERMES 試験では、リツキシマブ患者の大部分 (78.5%) が、過去 2 年間に疾患修飾療法による治療を受けていました.3 対照的に、OPERA I および II の第 3 相臨床試験では、オクレリズマブ患者の大部分 (OPERA I で 72.9%、OPERA II で 73.8%) が未治療集団でした.4 リツキシマブからオクレリズマブに切り替えた患者とリツキシマブを継続している患者の IRR を調べることで、実際の集団における IRR の大きさとその後のオクレリズマブの忍容性を調べることができます。

MS 疾患病理学の初期の概念は、病原性 T 細胞が MS の完全な発現に十分であることを示唆していました。 しかし、完全な自己免疫 B 細胞と体液性免疫機構も重要な役割を果たしていることが明らかになりました。 5 オクレリズマブは、CD20 を標的とし、CD-20 を発現する B 細胞を選択的に除去するヒト化モノクローナル抗体です。 CD20 は B 細胞表面分子であり、プレ B 細胞および成熟 B 細胞に発現しますが、B 細胞の発生の初期段階または成熟形質細胞には発現しません。 オクレリズマブに関する 3 つの研究 (再発集団と進行集団) のすべてで、600 mg のオクレリズマブによる治療により、治療後 14 日以内に循環 CD19+ B 細胞が急速かつ完全に枯渇しました。 4 B 細胞の枯渇は、治療期間を通じて維持されました。 B 細胞の補充までの時間の中央値は 72 週間 (範囲 27 ～ 175 週間) でした。 リツキシマブ治療を受けた患者をオクレリズマブに切り替えると、オクレリズマブの 1 回目と 3 回目の注入から 6 か月後に B 細胞が枯渇した患者の割合 (< 1%) は、最後の注入から 6 か月後のベースライン評価と同じになるという仮説を立てています。リツキシマブの用量とOPERA IおよびIIの所見と同様。

OPERA I および II 試験の免疫原性の結果は、オクレリズマブに対する抗薬物抗体 (ADA) を誘発する治療を受けた患者の数を調べたものです。 4 オクレリズマブを投与され、管理された治療期間中にベースライン後のサンプルから ADA アッセイを受けた 807 人の患者のうち、3 人の患者 (0.4%) は、オクレリズマブに対する治療が ADA を誘発したことを示しました。 これらのうち、1人の患者がオクレリズマブに対する中和抗体（NAB）の検査で陽性でした。 非盲検延長期間中、ADA の有病率は低いままであり、ベースライン後の発生率は 1.9% (2/103 の治療により ADA が誘発された) でした。 現在、リツキシマブを継続している患者と比較して、前者から後者に切り替えた患者におけるリツキシマブとオクレリズマブの両方に対する治療誘発性ADAの有病率を調べる証拠はほとんどありません。 したがって、オクレリズマブの 1 日目、6 か月目、および 12 か月目にリツキシマブからオクレリズマブに切り替えたすべての患者で、リツキシマブとオクレリズマブの両方に対する ADA を検出するアッセイを行います。

最後に、IRR は、治療薬に対する自己抗体による反応である、または「サイトカイン ストーム」を引き起こすオクレリズマブによって破壊される CD20 発現細胞からのサイトカインの放出によるものであると仮定されています。 このプロセスを理解することは、これらの注入反応を改善するのに役立つ可能性があるメカニズムにつながる可能性があります. それらがADAに関連している場合、これらの患者のみを予測して前投薬することが可能かもしれません. あるいは、それらがサイトカイン放出に関連している場合、その後の注入ですでにCD20 +細胞が枯渇している患者の前投薬を排除することが可能かもしれません. したがって、オクレリズマブ注入開始から 4 時間後の血清中の特定のサイトカインのプロファイルを分析します。

来年中にオクレリズマブが多発性硬化症の治療市場に参入すると予想されるため、米国内外の第三者支払者は、FDAまたはEMAが承認したバージョンの抗CD20モノクローナル抗体、すなわちオクレリズマブをMSの治療に使用する必要があると予想されます。 現在、米国とスウェーデンで数千人の MS 患者がリツキシマブを服用していると推定されます。 したがって、キメラ抗 CD20 から完全ヒト化抗 CD20 への切り替えが予期しない注入反応を引き起こさず、抗薬物抗体の発生の可能性を増加させないことを実証することが重要です。

コロラド大学アンシュッツ メディカル キャンパスのロッキー マウンテン MS センター (RMMSC) は、過去 12 か月間に 533 人の MS 患者にリツキシマブの点滴を処方しました。 2016 年 3 月。 RMMSC は、多数の MS 患者がリツキシマブで治療されている全国でも数少ない施設の 1 つです。 オクレリズマブの承認が予想されるため、現在のリツキシマブ使用者は、RMMSC の MS プロバイダーから、承認後にオクレリズマブに切り替えることを検討するようにアドバイスされています。