Sécurité du passage du rituximab à l'ocrelizumab chez les patients atteints de SEP

Des études sur le rituximab, un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le CD20, ont montré que la déplétion des lymphocytes B présente un avantage clinique en tant que traitement potentiel dans les formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP).1 L'ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le CD20 et épuise sélectivement le CD20 exprimant cellules, tout en préservant la capacité de reconstitution des cellules B. Par rapport au rituximab, l'ocrélizumab est associé à une augmentation des effets cytotoxiques à médiation cellulaire dépendants des anticorps et à une réduction des effets cytotoxiques dépendants du complément in vitro.2 En augmentant les effets cytotoxiques à médiation cellulaire dépendants des anticorps, l'ocrélizumab pourrait moduler les mécanismes tissulaires de la réponse pathogène plus efficacement que le rituximab. En tant que molécule humanisée, l'ocrélizumab devrait être moins immunogène avec des perfusions répétées et pourrait donc présenter un profil d'innocuité plus favorable par rapport au rituximab.2

Malgré l'utilisation actuelle hors AMM du rituximab dans le traitement de la SEP, seules des données issues d'essais de phase 2 sont actuellement disponibles. Le groupe HERMES a mené un essai de phase 2, en double aveugle, de 48 semaines impliquant 104 patients atteints de formes récurrentes de SEP ; 69 patients ont reçu 1 000 mg de rituximab par voie intraveineuse et 35 patients ont reçu un placebo aux jours 1 et 15.3 Un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe rituximab (78,3 %) par rapport au groupe placebo (40,0 %) ont eu des événements de réaction liée à la perfusion (IRR) dans les 24 heures suivant la première perfusion. Dans les 24 heures suivant la seconde perfusion, moins de patients du groupe rituximab (20,3 %) que du groupe placebo (40 %) ont présenté des événements similaires. La majorité du groupe rituximab avec des événements RRI (92,6 %) ont été classés comme étant de gravité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Les données d'innocuité de la brochure Investigators sur les essais de phase 3 OPERA I et II comparant l'ocrelizumab à l'interféron β-1a chez les patients atteints de SEP récurrente ont montré que les RLP étaient les événements indésirables les plus courants chez les patients traités avec 600 mg d'ocrelizumab.4 Le pourcentage de patients ayant subi des RLP était plus élevé dans le groupe ocrélizumab (formes récurrentes de SEP : 34,3 % ; formes primaires progressives de SEP 39,9 %) par rapport au groupe interféron β-1a (témoin actif) ayant reçu des perfusions de placebo (formes récurrentes de SEP : 9,7 % ; formes progressives primaires de SEP : 25,5 %). Le taux de RLP était le plus élevé lors de la première perfusion ou de la dose 1 (27,5 % le jour 1 ; 4,71 % le jour 15 de la dose 1) et a diminué avec le temps (13,7 % ; 9,6 % et 7,8 % après les doses 2, 3 et 4 respectivement) pour le groupe traité par l'ocrélizumab. Comparativement, les utilisateurs d'interféron β-1a ont présenté 6,5 % de RLP au jour 1, 2,58 % au jour 15, < 2,00 % après les doses 2, 3 et 4 respectivement. Les RLP signalées étaient principalement de gravité légère à modérée (grades 1 et 2). Des RLP graves sont survenues chez respectivement 0,1 % et 1,0 % des patients en rechute et en progression et traités par ocrélizumab.

Les données cliniques décrivant le profil d'efficacité et de tolérabilité du rituximab et de l'ocrélizumab ont utilisé des populations présentant différentes caractéristiques de traitement antérieur. Dans les essais de phase 2 HERMES, la majorité (78,5 %) des patients sous rituximab avaient déjà été traités par un traitement modificateur de la maladie au cours des 2 dernières années.3 En revanche, dans les essais cliniques de phase 3 OPERA I et II, une majorité de patients sous ocrélizumab (72,9 % dans OPERA I et 73,8 % dans OPERA II) représentaient une population naïve de traitement.4 L'examen des IRR chez les patients qui sont passés du rituximab à l'ocrélizumab par rapport à ceux qui poursuivent le rituximab examinera l'ampleur des IRR et la tolérabilité ultérieure de l'ocrélizumab dans une population réelle.

Des concepts antérieurs de la pathologie de la SEP ont suggéré que les lymphocytes T pathogènes sont suffisants pour l'expression complète de la SEP. Cependant, il est maintenant évident que les cellules B auto-immunes complètes et les mécanismes immunitaires humoraux jouent également des rôles clés. 5 L'ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le CD20 et les cellules B exprimant sélectivement le CD-20 appauvri. Le CD20 est une molécule de surface des cellules B qui est exprimée sur les cellules pré-B et les cellules B matures, mais qui n'est pas exprimée plus tôt dans le développement des cellules B ou sur les plasmocytes matures. Dans les trois études sur l'ocrélizumab (avec des populations en rechute et en progression), le traitement par 600 mg d'ocrélizumab a entraîné une déplétion rapide et complète des lymphocytes B CD19+ circulants dans les 14 jours suivant le traitement. 4 La déplétion des lymphocytes B s'est maintenue tout au long de la période de traitement. Le délai médian de réplétion des lymphocytes B était de 72 semaines (plage de 27 à 175 semaines). Nous émettons l'hypothèse qu'en passant les patients traités par le rituximab à l'ocrélizumab, la proportion de patients présentant une déplétion des lymphocytes B (< 1 %) 6 mois après la première et la troisième perfusion d'ocrélizumab sera la même que l'évaluation initiale qui sera effectuée 6 mois après la dernière dose de rituximab et similaires aux résultats des études OPERA I et II.

Les résultats d'immunogénicité des essais OPERA I et II ont examiné le nombre de patients qui avaient des anticorps anti-médicament (ADA) anti-ocrélizumab induits par le traitement. 4 Sur les 807 patients qui ont reçu de l'ocrélizumab et qui ont subi un test d'ADA à partir d'un échantillon post-inclusion pendant la période de traitement contrôlé, 3 patients (0,4 %) ont présenté des ADA induites par le traitement à l'ocrélizumab. Parmi ceux-ci, 1 patient a été testé positif pour les anticorps neutralisants (NAB) à l'ocrélizumab. Au cours de la phase d'extension en ouvert, la prévalence de l'ADA est restée faible avec une incidence post-inclusion de 1,9 % (2/103 avec l'ADA induite par le traitement). Actuellement, il existe peu de preuves examinant la prévalence des ADA induits par le traitement à la fois pour le rituximab et l'ocrélizumab chez les patients qui passent du premier au second par rapport aux patients poursuivant le rituximab. Par conséquent, nous effectuerons des tests pour détecter les ADA à la fois au rituximab et à l'ocrélizumab chez tous les patients passant du rituximab à l'ocrélizumab au jour 1, à 6 mois et à 12 mois sous ocrélizumab.

Enfin, on a émis l'hypothèse que les IRR seraient une réaction des auto-anticorps au médicament de traitement ou éventuellement à la libération de cytokines par les cellules exprimant le CD20 lorsqu'elles sont détruites par l'ocrélizumab provoquant une "tempête de cytokines". La compréhension de ce processus peut conduire à des mécanismes qui peuvent aider à améliorer ces réactions à la perfusion. S'ils sont associés à l'ADA, il pourrait alors être possible de prémédiquer de manière prédictive ces patients uniquement. Alternativement, s'ils sont associés à la libération de cytokines, il peut être possible d'éliminer la prémédication chez les patients qui sont déjà appauvris en cellules CD20+ lors des perfusions ultérieures. Par conséquent, nous doserons le profil de certaines cytokines dans le sérum 4 heures après le début de la perfusion d'ocrélizumab.

L'ocrélizumab devant entrer sur le marché thérapeutique de la SEP au cours de l'année prochaine, nous nous attendons à ce que les tiers payeurs à l'intérieur et à l'extérieur des États-Unis exigent que les versions approuvées par la FDA ou l'EMA des anticorps monoclonaux anti-CD20 soient utilisées dans le traitement de la SEP, à savoir l'ocrélizumab. Actuellement, nous estimons que plusieurs milliers de patients atteints de SEP aux États-Unis et en Suède prennent actuellement du rituximab. Ainsi, il sera important de démontrer que le passage d'un anti-CD20 chimère à un anti-CD20 entièrement humanisé n'entraîne pas de réactions de perfusion inattendues et n'augmente pas la probabilité de développement d'anticorps anti-médicament.

Le Rocky Mountain MS Center (RMMSC) du campus médical Anschutz de l'Université du Colorado a prescrit des perfusions de rituximab à 533 patients atteints de SEP au cours des 12 derniers mois, dont 323 patients ont reçu leur perfusion au centre de perfusion ambulatoire de l'hôpital de l'Université du Colorado entre septembre 2015 et mars 2016. Le RMMSC est l'un des rares sites à l'échelle nationale avec un grand nombre de patients atteints de SEP traités par rituximab. Avec l'approbation prévue de l'ocrélizumab, les utilisateurs actuels de rituximab sont conseillés par leurs fournisseurs de SEP au RMMSC d'envisager de passer à l'ocrélizumab après l'approbation, en particulier si les payeurs américains adoptent la version approuvée par la FDA comme agent anti-CD20 préféré pour la SEP.