Bezpieczeństwo przejścia z rytuksymabu na okrelizumab u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Badania nad rytuksymabem, chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD20, wykazały, że deplecja limfocytów B przynosi korzyści kliniczne jako potencjalne leczenie nawracających postaci stwardnienia rozsianego (MS).1 Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD20 i selektywnie zmniejsza ekspresję CD20 komórek, przy jednoczesnym zachowaniu zdolności do rekonstytucji komórek B. W porównaniu z rytuksymabem, okrelizumab jest związany ze zwiększonym działaniem cytotoksycznym komórkowym zależnym od przeciwciał i zmniejszonym działaniem cytotoksycznym zależnym od dopełniacza in vitro.2 Poprzez zwiększenie zależnych od przeciwciał efektów cytotoksycznych, w których pośredniczą komórki, okrelizumab może skuteczniej modulować zależne od tkanek mechanizmy odpowiedzi patogennej w porównaniu z rytuksymabem. Oczekuje się, że jako humanizowana cząsteczka okrelizumab będzie mniej immunogenny przy powtarzanych infuzjach, a zatem może wykazywać korzystniejszy profil bezpieczeństwa w porównaniu z rytuksymabem.2

Pomimo obecnego stosowania rytuksymabu w leczeniu stwardnienia rozsianego poza wskazaniami rejestracyjnymi, obecnie dostępne są tylko dane z badań fazy 2. Grupa HERMES przeprowadziła fazę 2, podwójnie ślepą, 48-tygodniową próbę z udziałem 104 pacjentów z nawracającymi postaciami SM; 69 pacjentów otrzymało 1000 mg rytuksymabu dożylnie, a 35 pacjentów otrzymało placebo w dniach 1. i 15.3 U znacznie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej rytuksymab (78,3%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (40,0%) wystąpiły zdarzenia związane z reakcją na wlew (IRR) w ciągu 24 godzin po pierwszym wlewie. W ciągu 24 godzin po drugiej infuzji mniej pacjentów w grupie rytuksymabu (20,3%) niż w grupie placebo (40%) miało podobne zdarzenia. Większość pacjentów z grupy leczonej rytuksymabem, u których wystąpiły zdarzenia IRR (92,6%), sklasyfikowano jako ciężkość od łagodnej do umiarkowanej (stopień 1. lub 2.).

Dane dotyczące bezpieczeństwa z broszury Investigators Brochure dotyczące badań III fazy OPERA I i II porównujących okrelizumab z interferonem β-1a u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym wykazały, że IRR były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych okrelizumabem w dawce 600 mg.4 Odsetek pacjentów, u których wystąpiły IRR, był wyższy w grupie okrelizumabu (nawracające postacie stwardnienia rozsianego: 34,3%; pierwotnie postępujące postacie stwardnienia rozsianego 39,9%) w porównaniu z grupą interferonu β-1a (aktywna kontrola), która otrzymywała infuzje placebo (nawracające postacie stwardnienia rozsianego). : 9,7%, pierwotnie postępujące formy SM: 25,5%). Częstość IRR była najwyższa podczas pierwszego wlewu lub dawki 1. (27,5% w dniu 1.; 4,71% w dniu 15. dawki 1.) i zmniejszała się w czasie (13,7%; 9,6% i 7,8% odpowiednio po dawce 2, 3 i 4) w grupie leczonej okrelizumabem. Dla porównania, u stosujących interferon β-1a wystąpiło 6,5% IRR w dniu 1, 2,58% w dniu 15, < 2,00% po dawkach odpowiednio 2, 3 i 4. Zgłoszone IRR miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopień 1 i 2). Poważne reakcje związane z wlewem wystąpiły odpowiednio u 0,1% i 1,0% pacjentów z nawrotem i progresją, leczonych okrelizumabem.

Dane kliniczne opisujące profil skuteczności i tolerancji rytuksymabu i okrelizumabu obejmowały populacje o różnej charakterystyce wcześniejszego leczenia. W badaniach fazy 2 HERMES większość (78,5%) pacjentów leczonych rytuksymabem była wcześniej leczona terapią modyfikującą przebieg choroby w ciągu ostatnich 2 lat.3 Natomiast w badaniach klinicznych III fazy OPERA I i II większość pacjentów z okrelizumabem (72,9% w badaniu OPERA I i 73,8% w badaniu OPERA II) stanowiła populację nieleczoną wcześniej.4 Badanie IRR u pacjentów, którzy przeszli z rytuksymabu na okrelizumab w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie rytuksymabem, zbada wielkość IRR i późniejszą tolerancję okrelizumabu w rzeczywistej populacji.

Wcześniejsze koncepcje patologii choroby stwardnienia rozsianego sugerowały, że patogenne limfocyty T są wystarczające do pełnej ekspresji stwardnienia rozsianego. Jednak obecnie jest oczywiste, że pełne autoimmunologiczne limfocyty B i humoralne mechanizmy odpornościowe również odgrywają kluczową rolę. 5 Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD20 i selektywnie zubożonym limfocytom B wykazującym ekspresję CD-20. CD20 jest cząsteczką powierzchniową komórek B, która ulega ekspresji na komórkach pre B i dojrzałych komórkach B, ale nie ulega ekspresji wcześniej w rozwoju komórek B lub na dojrzałych komórkach plazmatycznych. We wszystkich trzech badaniach okrelizumabu (z populacjami z nawrotami i postępującą chorobą) leczenie okrelizumabem w dawce 600 mg prowadziło do szybkiego i całkowitego wyczerpania krążących limfocytów B CD19+ w ciągu 14 dni po leczeniu. Deplecja 4 komórek B utrzymywała się przez cały okres leczenia. Mediana czasu do uzupełnienia limfocytów B wynosiła 72 tygodnie (zakres 27-175 tygodni). Stawiamy hipotezę, że w przypadku zamiany pacjentów leczonych rytuksymabem na okrelizumab, odsetek pacjentów z deplecją limfocytów B (< 1%) 6 miesięcy po pierwszym i trzecim wlewie okrelizumabu będzie taki sam, jak ocena wyjściowa, która będzie miała miejsce 6 miesięcy po ostatnim wlewie dawki rytuksymabu i podobne do wyników w OPERA I i II.

Immunogenność wynika z badań OPERA I i II, w których oceniano liczbę pacjentów, u których wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wywołane leczeniem przeciwko okrelizumabowi. 4 Spośród 807 pacjentów, którzy otrzymywali okrelizumab i u których wykonano oznaczenie ADA z próbki po rozpoczęciu leczenia w kontrolowanym okresie leczenia, u 3 pacjentów (0,4%) stwierdzono ADA wywołaną przez leczenie okrelizumabem. Spośród nich 1 pacjent uzyskał wynik pozytywny na obecność przeciwciał neutralizujących (NAB) na okrelizumab. W otwartej fazie przedłużenia badania, częstość występowania ADA nadal pozostawała niska, z częstością po rozpoczęciu badania wynoszącą 1,9% (2/103 z ADA wywołaną leczeniem). Obecnie istnieje niewiele dowodów na badanie częstości występowania ADA wywołanych leczeniem zarówno rytuksymabem, jak i okrelizumabem u pacjentów, u których nastąpiła zmiana z pierwszego na drugi, w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie rytuksymabem. Dlatego przeprowadzimy testy w celu wykrycia ADA zarówno na rytuksymab, jak i na okrelizumab u wszystkich pacjentów przechodzących z rytuksymabu na okrelizumab w dniu 1, 6 miesięcy i 12 miesięcy stosowania okrelizumabu.

Wreszcie, postawiono hipotezę, że IRR są reakcją autoprzeciwciał na lek leczniczy lub prawdopodobnie uwolnieniem cytokin z komórek wykazujących ekspresję CD20, gdy są one niszczone przez okrelizumab, powodując „burzę cytokin”. Zrozumienie tego procesu może prowadzić do mechanizmów, które mogą pomóc w złagodzeniu tych reakcji związanych z infuzją. Jeśli są one związane z ADA, premedykacja premedykacyjna może być możliwa tylko u tych pacjentów. Alternatywnie, jeśli są one związane z uwalnianiem cytokin, możliwe może być wyeliminowanie premedykacji u pacjentów, u których w kolejnych infuzjach doszło już do wyczerpania komórek CD20+. W związku z tym będziemy oznaczać profil niektórych cytokin w surowicy 4 godziny po rozpoczęciu wlewu okrelizumabu.

Biorąc pod uwagę fakt, że okrelizumab ma wejść na rynek terapeutyczny SM w ciągu najbliższego roku, spodziewamy się, że zewnętrzni płatnicy w Stanach Zjednoczonych i poza nimi będą wymagać stosowania zatwierdzonych przez FDA lub EMA wersji przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 do leczenia SM, a mianowicie okrelizumabu. Szacujemy, że obecnie kilka tysięcy pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w Stanach Zjednoczonych i Szwecji przyjmuje rytuksymab. Zatem ważne będzie wykazanie, że zmiana z chimerycznego anty-CD20 na w pełni humanizowany anty-CD20 nie prowadzi do nieoczekiwanych reakcji związanych z infuzją i nie zwiększa prawdopodobieństwa rozwoju przeciwciał przeciwlekowych.

Ośrodek Rocky Mountain MS Center (RMMSC) na kampusie medycznym University of Colorado Anschutz przepisał infuzje rytuksymabu 533 pacjentom ze stwardnieniem rozsianym w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z czego 323 pacjentów otrzymało infuzję w ambulatoryjnym centrum infuzyjnym szpitala University of Colorado w okresie od września 2015 r. marzec 2016 r. RMMSC jest jednym z niewielu miejsc w całym kraju z dużą liczbą pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych rytuksymabem. W związku z oczekiwanym zatwierdzeniem okrelizumabu, obecni użytkownicy rytuksymabu są doradzani przez swoich dostawców stwardnienia rozsianego w RMMSC, aby rozważyli przejście na ocrelizumab po zatwierdzeniu, szczególnie jeśli płatnicy w USA przyjmą wersję zatwierdzoną przez FDA jako preferowany środek anty-CD20 w stwardnieniu rozsianym.