Sicurezza del passaggio da rituximab a ocrelizumab nei pazienti con SM

Gli studi sul rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico contro il CD20, hanno dimostrato che la deplezione delle cellule B è di beneficio clinico come potenziale trattamento nelle forme recidivanti di sclerosi multipla (SM). cellule, preservando la capacità di ricostituzione delle cellule B. Se confrontato con rituximab, ocrelizumab è associato a un aumento degli effetti citotossici cellulo-mediati dipendenti dagli anticorpi e a una riduzione degli effetti citotossici dipendenti dal complemento in vitro.2 Aumentando gli effetti citotossici cellulo-mediati anticorpo-dipendenti, ocrelizumab potrebbe modulare i meccanismi tessuto-dipendenti della risposta patogena in modo più efficace rispetto a rituximab. In quanto molecola umanizzata, si prevede che ocrelizumab sia meno immunogenico con infusioni ripetute e potrebbe quindi presentare un profilo di sicurezza più favorevole rispetto a rituximab.2

Nonostante l'attuale uso off-label di rituximab nel trattamento della SM, al momento sono disponibili solo dati provenienti da studi di fase 2. Il gruppo HERMES ha condotto uno studio di fase 2, in doppio cieco, di 48 settimane che ha coinvolto 104 pazienti con forme recidivanti di SM; 69 pazienti hanno ricevuto 1000 mg di rituximab per via endovenosa e 35 pazienti hanno ricevuto placebo nei giorni 1 e 15.3 Un numero significativamente più elevato di pazienti nel gruppo rituximab (78,3%) rispetto al gruppo placebo (40,0%) ha avuto eventi di reazione correlata all'infusione (IRR) entro 24 ore dalla prima infusione. Entro 24 ore dalla seconda infusione, un minor numero di pazienti nel gruppo rituximab (20,3%) rispetto al gruppo placebo (40%) ha avuto eventi simili. La maggior parte del gruppo rituximab con eventi IRR (92,6%) è stata classificata come gravità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

I dati sulla sicurezza dell'Investigators Brochure sugli studi di fase 3 OPERA I e II che hanno confrontato ocrelizumab con interferone β-1a su pazienti con SM recidivante hanno mostrato che le IRR erano gli eventi avversi più comuni riscontrati dai pazienti trattati con 600 mg di ocrelizumab.4 La percentuale di pazienti che hanno manifestato IRR è stata più alta nel gruppo ocrelizumab (forme recidivanti di SM: 34,3%; forme primarie progressive di SM 39,9%) rispetto al gruppo interferone β-1a (controllo attivo) che ha ricevuto infusioni di placebo (forme recidivanti di SM : 9,7%; forme primarie progressive di SM: 25,5%). Il tasso di IRR è stato più alto durante la prima infusione o Dose 1 (27,5% il Giorno 1; 4,71% il Giorno 15 della Dose 1) ed è diminuito nel tempo (13,7%; 9,6% e 7,8% rispettivamente dopo la dose 2, 3 e 4) per il gruppo trattato con ocrelizumab. Comparativamente, gli utilizzatori di interferone β-1a hanno manifestato il 6,5% di IRR al giorno 1, il 2,58% al giorno 15, <2,00% rispettivamente dopo le dosi 2, 3 e 4. Le IRR riportate erano principalmente di gravità da lieve a moderata (Gradi 1 e 2). IRR gravi si sono verificate rispettivamente nello 0,1% e nell'1,0% dei pazienti con recidiva e progressione e trattati con ocrelizumab.

I dati clinici che descrivono il profilo di efficacia e tollerabilità di rituximab e ocrelizumab hanno utilizzato popolazioni con diverse caratteristiche del trattamento precedente. Negli studi di fase 2 HERMES, la maggioranza (78,5%) dei pazienti con rituximab era stata precedentemente trattata con una terapia modificante la malattia negli ultimi 2 anni.3 Al contrario, negli studi clinici di fase 3 OPERA I e II, la maggioranza dei pazienti con ocrelizumab (72,9% in OPERA I e 73,8% in OPERA II) rappresentava una popolazione naïve al trattamento.4 L'esame delle IRR nei pazienti che sono passati da rituximab a ocrelizumab rispetto a quelli che continuano con rituximab esaminerà l'entità delle IRR e la successiva tollerabilità di ocrelizumab in una popolazione reale.

I concetti precedenti della patologia della malattia della SM hanno suggerito che le cellule T patogene sono sufficienti per la piena espressione della SM. Tuttavia, ora è evidente che anche le cellule B completamente autoimmuni e i meccanismi immunitari umorali giocano un ruolo chiave. 5 Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio il CD20 e le cellule B selettivamente deplete che esprimono il CD-20. Il CD20 è una molecola di superficie delle cellule B espressa sulle cellule pre-B e sulle cellule B mature, ma non espressa in precedenza nello sviluppo delle cellule B o sulle plasmacellule mature. In tutti e tre gli studi su ocrelizumab (con popolazioni recidivanti e progressive), il trattamento con 600 mg di ocrelizumab ha portato a una rapida e completa deplezione delle cellule B CD19+ circolanti entro 14 giorni dal trattamento. La deplezione di 4 cellule B è stata sostenuta per tutto il periodo di trattamento. Il tempo mediano alla replezione delle cellule B è stato di 72 settimane (range 27-175 settimane). Ipotizziamo che nel passaggio dei pazienti trattati con rituximab a ocrelizumab, la proporzione di pazienti con deplezione delle cellule B (< 1%) 6 mesi dopo la prima e la terza infusione di ocrelizumab sarà la stessa della valutazione basale che sarà 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab e simili ai risultati di OPERA I e II.

I risultati di immunogenicità degli studi OPERA I e II hanno esaminato il numero di pazienti che presentavano anticorpi anti-farmaco (ADA) indotti dal trattamento contro ocrelizumab. 4 Degli 807 pazienti che hanno ricevuto ocrelizumab e sono stati sottoposti a un test ADA da un campione post-basale durante il periodo di trattamento controllato, 3 pazienti (0,4%) hanno mostrato ADA indotto dal trattamento a ocrelizumab. Di questi, 1 paziente è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti (NAB) contro ocrelizumab. Durante la fase di estensione in aperto, la prevalenza di ADA ha continuato a rimanere bassa con un'incidenza post-basale dell'1,9% (2/103 con ADA indotta dal trattamento). Attualmente ci sono poche prove che esaminano la prevalenza degli ADA indotti dal trattamento sia con rituximab che con ocrelizumab nei pazienti che passano dal primo al secondo rispetto ai pazienti che continuano con rituximab. Pertanto, eseguiremo test per rilevare gli ADA sia per rituximab che per ocrelizumab in tutti i pazienti che passano da rituximab a ocrelizumab al giorno 1, 6 mesi e 12 mesi con ocrelizumab.

Infine, è stato ipotizzato che gli IRR siano una reazione degli autoanticorpi al farmaco di trattamento o possibilmente dal rilascio di citochine dalle cellule che esprimono CD20 quando vengono distrutte dall'ocrelizumab causando una "tempesta di citochine". La comprensione di questo processo può portare a meccanismi che possono aiutare a migliorare queste reazioni all'infusione. Se sono associati ad ADA, allora potrebbe essere possibile premedicare in modo predittivo solo questi pazienti. In alternativa, se sono associati al rilascio di citochine, può essere possibile eliminare la premedicazione in pazienti che sono già depleti di cellule CD20+ nelle infusioni successive. Pertanto, analizzeremo il profilo di alcune citochine nel siero 4 ore dopo l'inizio dell'infusione di ocrelizumab.

Con ocrelizumab che dovrebbe entrare nel mercato terapeutico della SM entro il prossimo anno, prevediamo che i pagatori di terze parti all'interno e all'esterno degli Stati Uniti richiederanno che le versioni approvate dalla FDA o dall'EMA degli anticorpi monoclonali anti-CD20 vengano utilizzate nel trattamento della SM, vale a dire ocrelizumab. Attualmente, stimiamo che diverse migliaia di pazienti affetti da SM negli Stati Uniti e in Svezia stiano attualmente assumendo rituximab. Pertanto, sarà importante dimostrare che il passaggio da un anti-CD20 chimerico a un anti-CD20 completamente umanizzato non porta a reazioni di infusione inaspettate e non aumenta la probabilità di sviluppo di anticorpi anti-farmaco.

Il Rocky Mountain MS Center (RMMSC) presso l'Anschutz Medical Campus dell'Università del Colorado ha prescritto infusioni di rituximab a 533 pazienti con SM negli ultimi 12 mesi, di cui 323 pazienti hanno ricevuto l'infusione presso l'Outpatient Infusion Center dell'ospedale dell'Università del Colorado tra settembre 2015- marzo 2016. Il RMMSC è uno dei pochi siti a livello nazionale con un gran numero di pazienti affetti da SM trattati con rituximab. Con l'approvazione anticipata di ocrelizumab, gli attuali utilizzatori di rituximab vengono consigliati dai loro fornitori di SM presso RMMSC a prendere in considerazione il passaggio a ocrelizumab dopo l'approvazione, in particolare se i contribuenti statunitensi adottano la versione approvata dalla FDA come agente anti-CD20 preferito per la SM.