Rituksimabista okrelitsumabiin siirtymisen turvallisuus MS-potilailla

Rituksimabilla, kimeerisellä monoklonaalisella vasta-aineella CD20:a vastaan, tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että B-solujen väheneminen on kliinistä hyötyä mahdollisena hoitona multippeliskleroosin (MS) uusiutuvissa muodoissa.1 Okrelitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu CD20:een ja selektiivisesti vähentää CD20:n ilmentymistä. soluja säilyttäen samalla kyvyn B-solujen uudelleenmuodostukseen. Rituksimabiin verrattuna okrelitsumabi liittyy lisääntyneisiin vasta-aineriippuvaisiin soluvälitteisiin sytotoksisiin vaikutuksiin ja vähentyneeseen komplementista riippuvaisiin sytotoksisiin vaikutuksiin in vitro. Lisäämällä vasta-aineriippuvaisia ​​soluvälitteisiä sytotoksisia vaikutuksia okrelitsumabi saattaa moduloida patogeenisen vasteen kudosriippuvaisia ​​mekanismeja tehokkaammin kuin rituksimabi. Humanisoituna molekyylinä okrelitsumabin odotetaan olevan vähemmän immunogeeninen toistuvilla infuusioilla ja saattaa siten olla suotuisampi turvallisuusprofiili verrattuna rituksimabiin.2

Huolimatta rituksimabin nykyisestä käytöstä MS-taudin hoidossa, tällä hetkellä saatavilla on vain tietoja vaiheen 2 tutkimuksista. HERMES-ryhmä suoritti 2. vaiheen, kaksoissokkoutetun, 48 viikkoa kestäneen tutkimuksen, johon osallistui 104 potilasta, joilla oli uusiutuvia MS-taudin muotoja; 69 potilasta sai 1000 mg suonensisäistä rituksimabia ja 35 potilasta lumelääkettä päivinä 1 ja 15.3. Merkittävästi suuremmalla määrällä potilaita rituksimabiryhmässä (78,3 %) verrattuna lumelääkeryhmään (40,0 %) esiintyi infuusioon liittyvää reaktiota (IRR) 24 tunnin sisällä ensimmäisen infuusion jälkeen. 24 tunnin sisällä toisen infuusion jälkeen rituksimabiryhmässä harvemmalla potilailla (20,3 %) kuin lumeryhmässä (40 %) oli samanlaisia ​​tapahtumia. Suurin osa rituksimabiryhmästä, jolla oli IRR-tapahtumia (92,6 %), luokiteltiin vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen (aste 1 tai 2).

Turvallisuustiedot Investigators Brochure -julkaisusta OPERA I ja II -vaiheen 3 tutkimuksista, joissa okrelitsumabia verrattiin β-1a-interferoniin uusiutuvilla MS-potilailla, osoittivat, että IRR:t olivat yleisimmät haittatapahtumat potilailla, joita hoidettiin 600 mg:lla okrelitsumabia.4 Niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli infuusioreaktioita, oli suurempi okrelitsumabiryhmässä (MS-taudin uusiutuvat muodot: 34,3 %; MS:n primaariset etenevät muodot 39,9 %) verrattuna β-1a-interferoni (aktiivinen kontrolli) -ryhmään, jotka saivat lumelääkettä (MS-taudin uusiutuvat muodot). MS:n primaariset etenevät muodot: 25,5 %. IRR:ien määrä oli korkein ensimmäisen infuusion tai annoksen 1 aikana (27,5 % päivänä 1; 4,71 % annoksen 1 päivänä 15) ja väheni ajan myötä (13,7 %; 9,6 % ja 7,8 % annoksen 2, 3 ja 4 jälkeen) okrelitsumabihoitoryhmässä. Vertailun vuoksi β-1a-interferonin käyttäjillä oli 6,5 % IRR:stä päivänä 1, 2,58 % päivänä 15 ja < 2,00 % annosten 2, 3 ja 4 jälkeen. Raportoidut IRR:t olivat vakavuudeltaan pääasiassa lieviä tai kohtalaisia ​​(asteet 1 ja 2). Vakavia infuusioreaktiota esiintyi 0,1 %:lla ja 1,0 %:lla okrelitsumabilla hoidetuista potilaista, jotka sairastavat uusiutumista ja jotka etenevät.

Kliinisissä tiedoissa, jotka kuvaavat rituksimabin ja okrelitsumabin tehoa ja siedettävyysprofiilia, on käytetty populaatioita, joilla on erilaiset aikaisemmat hoitoominaisuudet. Vaiheen 2 HERMES-tutkimuksissa suurin osa (78,5 %) rituksimabipotilaista oli aiemmin saanut sairautta modifioivaa hoitoa viimeisen kahden vuoden aikana. Sitä vastoin OPERA I ja II vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa suurin osa okrelitsumabipotilaista (72,9 % OPERA I:ssä ja 73,8 % OPERA II:ssa) edusti aiemmin hoitoa saamattomia potilaita.4 Kun tutkitaan IRR:itä potilailla, jotka ovat vaihtaneet rituksimabista okrelitsumabiin, verrattuna rituksimabihoitoa jatkaviin potilaisiin, tutkitaan IRR:n suuruutta ja myöhempää okrelitsumabin siedettävyyttä todellisessa väestössä.

Aikaisemmat käsitykset MS-taudin patologiasta ovat ehdottaneet, että patogeeniset T-solut ovat riittäviä MS-taudin täydelliseen ilmentymiseen. Nyt on kuitenkin ilmeistä, että myös täydet autoimmuuni-B-solut ja humoraaliset immuunimekanismit ovat avainrooleissa. 5 Okrelitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu CD20-soluihin ja selektiivisesti poistetuihin CD-20:ta ilmentäviin B-soluihin. CD20 on B-solun pintamolekyyli, joka ilmentyy esi-B-soluissa ja kypsissä B-soluissa, mutta jota ei ekspressoida aikaisemmin B-solujen kehityksessä tai kypsissä plasmasoluissa. Kaikissa kolmessa okrelitsumabitutkimuksessa (relapsoivassa ja etenevässä populaatiossa) hoito 600 mg:lla okrelitsumabia johti verenkierrossa olevien CD19+ B-solujen nopeaan ja täydelliseen ehtymiseen 14 päivän kuluessa hoidon jälkeen. 4 B-solujen väheneminen jatkui koko hoitojakson ajan. Mediaaniaika B-solujen lisääntymiseen oli 72 viikkoa (vaihteluväli 27-175 viikkoa). Oletamme, että vaihdettaessa rituksimabilla hoidetut potilaat okrelitsumabiin, niiden potilaiden osuus, joilla on B-solujen väheneminen (< 1 %) 6 kuukautta ensimmäisen ja kolmannen okrelitsumabi-infuusion jälkeen, on sama kuin lähtötilanteen arviointi, joka on 6 kuukautta viimeisen infuusion jälkeen. rituksimabia ja samanlaisia ​​kuin OPERA I:ssä ja II:ssa.

Immunogeenisuustulokset OPERA I- ja II-tutkimuksista, joissa tutkittiin niiden potilaiden määrää, joilla oli hoidon aiheuttamia lääkkeiden vastaisia ​​vasta-aineita (ADA) okrelitsumabia vastaan. 4 Niistä 807 potilaasta, jotka saivat okrelitsumabia ja joille tehtiin ADA-määritys lähtötilanteen jälkeisestä näytteestä kontrolloidun hoitojakson aikana, 3 potilaalla (0,4 %) osoitti hoidon aiheuttamaa ADA:ta okrelitsumabille. Näistä 1 potilas oli positiivinen okrelitsumabin neutraloivien vasta-aineiden (NAB) suhteen. Avoimen jatkovaiheen aikana ADA:n esiintyvyys pysyi edelleen alhaisena, ja lähtötilanteen jälkeinen ilmaantuvuus oli 1,9 % (2/103 hoidon aiheuttaman ADA:n kanssa). Tällä hetkellä on vain vähän näyttöä hoidon aiheuttamien ADA-lääkkeiden esiintyvyydestä sekä rituksimabilla että okrelitsumabilla potilailla, jotka vaihtavat ensimmäisestä jälkimmäiseen verrattuna jatkuviin rituksimabipotilaisiin. Siksi teemme määrityksiä havaitaksemme ADA:t sekä rituksimabille että okrelitsumabille kaikilla potilailla, jotka vaihtavat rituksimabista okrelitsumabiin okrelitsumabihoitoa saaneiden 1., 6. ja 12. kuukauden aikana.

Lopuksi, IRR:iden on oletettu olevan autovasta-aineiden reaktio hoitolääkkeelle tai mahdollisesti sytokiinien vapautumisesta CD20:ta ilmentävistä soluista, kun okrelitsumabi tuhoaa ne aiheuttaen "sytokiinimyrskyn". Tämän prosessin ymmärtäminen voi johtaa mekanismeihin, jotka voivat auttaa parantamaan näitä infuusioreaktioita. Jos ne liittyvät ADA:han, saattaa olla mahdollista ennustaa esilääkitys vain näille potilaille. Vaihtoehtoisesti, jos ne liittyvät sytokiinien vapautumiseen, voi olla mahdollista poistaa esilääkitys potilailta, joiden CD20+-solut ovat jo loppuneet myöhemmissä infuusioissa. Siksi määritämme tiettyjen seerumin sytokiinien profiilin 4 tuntia okrelitsumabi-infuusion aloittamisen jälkeen.

Koska okrelitsumabin odotetaan tulevan MS-tautien lääkkeiden markkinoille seuraavan vuoden aikana, odotamme, että kolmannen osapuolen maksajat Yhdysvalloissa ja sen ulkopuolella vaativat, että FDA:n tai EMA:n hyväksymiä versioita CD20-vasta-aineista käytetään MS-taudin hoidossa, nimittäin okrelitsumabia. Tällä hetkellä arviomme mukaan useat tuhannet MS-potilaat Yhdysvalloissa ja Ruotsissa käyttävät tällä hetkellä rituksimabia. Siten on tärkeää osoittaa, että vaihtaminen kimeerisestä anti-CD20:sta täysin humanisoituun anti-CD20:een ei johda odottamattomiin infuusioreaktioihin eikä lisää anti-lääkevasta-aineiden kehittymisen todennäköisyyttä.

Coloradon yliopiston Anschutzin lääketieteellisen kampuksen Rocky Mountain MS Center (RMMSC) määräsi rituksimabi-infuusion 533 MS-potilaalle viimeisten 12 kuukauden aikana, joista 323 potilasta sai infuusion Coloradon yliopiston sairaalan avohoidon infuusiokeskuksessa syyskuun 2015 välisenä aikana. Maaliskuu, 2016. RMMSC on yksi harvoista paikoista valtakunnallisesti, jossa suuri määrä MS-potilaita hoidetaan rituksimabilla. Okrelitsumabin odotettavissa olevan hyväksynnän myötä RMMSC:n MS-palveluntarjoajat neuvovat nykyisiä rituksimabin käyttäjiä harkitsemaan siirtymistä okrelitsumabiin hyväksymisen jälkeen, erityisesti jos Yhdysvaltain maksajat ottavat käyttöön FDA:n hyväksymän version ensisijaiseksi MS-taudin anti-CD20-lääkkeeksi.