Bezpečnost přechodu z rituximabu na ocrelizumab u pacientů s RS

Studie rituximabu, chimérické monoklonální protilátky proti CD20, ukázaly, že deplece B-buněk je klinicky přínosná jako potenciální léčba u relabujících forem roztroušené sklerózy (RS).1 Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se zaměřuje na CD20 a selektivně depletuje CD20 exprimující při zachování kapacity pro rekonstituci B buněk. Ve srovnání s rituximabem je ocrelizumab spojen se zvýšenými cytotoxickými účinky zprostředkovanými buňkami závislými na protilátkách a sníženými cytotoxickými účinky závislými na komplementu in vitro.2 Zvýšením cytotoxických účinků zprostředkovaných buňkami závislými na protilátkách může ocrelizumab modulovat tkáňově závislé mechanismy patogenní odpovědi účinněji ve srovnání s rituximabem. Očekává se, že jako humanizovaná molekula bude ocrelizumab při opakovaných infuzích méně imunogenní, a mohl by tak představovat příznivější bezpečnostní profil ve srovnání s rituximabem.2

Navzdory tomu, že se rituximab v současnosti používá v léčbě RS mimo označení, jsou v současné době k dispozici pouze údaje ze studií fáze 2. Skupina HERMES provedla fázi 2, dvojitě zaslepenou, 48týdenní studii zahrnující 104 pacientů s recidivujícími formami RS; 69 pacientů dostalo 1000 mg intravenózního rituximabu a 35 pacientů dostalo placebo ve dnech 1 a 15,3 U významně vyššího počtu pacientů ve skupině s rituximabem (78,3 %) oproti skupině s placebem (40,0 %) došlo během 24 hodin po první infuzi k reakcím souvisejícím s infuzí (IRR). Během 24 hodin po druhé infuzi mělo podobné příhody méně pacientů ve skupině s rituximabem (20,3 %) než ve skupině s placebem (40 %). Většina skupiny s rituximabem s příhodami IRR (92,6 %) byla klasifikována jako mírná až středně závažná (stupeň 1 nebo 2).

Bezpečnostní údaje z brožury Investigators týkající se studií OPERA I a II fáze 3 srovnávající ocrelizumab s interferonem β-1a u pacientů s relabující RS ukázaly, že IRR byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které se u pacientů léčených 600 mg ocrelizumabu objevily.4 Procento pacientů s IRR bylo vyšší ve skupině s ocrelizumabem (recidivující formy RS: 34,3 %; primární progresivní formy RS 39,9 %) ve srovnání se skupinou s interferonem β-1a (aktivní kontrola), která dostávala infuze placeba (recidivující formy RS : 9,7 %, primární progresivní formy RS: 25,5 %). Míra IRR byla nejvyšší během první infuze nebo dávky 1 (27,5 % v den 1; 4,71 % v den 15 dávky 1) a s časem klesala (13,7 %; 9,6 % a 7,8 % po dávce 2, 3 a 4) ve skupině léčené ocrelizumabem. Pro srovnání, uživatelé interferonu β-1a zaznamenali 6,5 % IRR 1. den, 2,58 % 15. den, < 2,00 % po dávkách 2, 3 a 4, v tomto pořadí. Hlášené IRR byly primárně mírné až střední závažnosti (1. a 2. stupeň). Závažné IRR se vyskytly u 0,1 % a 1,0 % pacientů s relapsem a progresivních pacientů léčených ocrelizumabem.

Klinická data popisující profil účinnosti a snášenlivosti rituximabu a ocrelizumabu využívala populace s různými charakteristikami předchozí léčby. Ve fázi 2 studií HERMES byla většina (78,5 %) pacientů s rituximabem dříve léčena terapií modifikující onemocnění v posledních 2 letech.3 Naproti tomu v klinických studiích OPERA I a II fáze 3 představovala většina pacientů s ocrelizumabem (72,9 % v OPERA I a 73,8 % v OPERA II) populaci dosud neléčenou.4 Zkoumání IRR u pacientů, kteří přešli z rituximabu na ocrelizumab oproti pacientům, kteří pokračují v léčbě rituximabem, bude zkoumat velikost IRR a následnou snášenlivost ocrelizumabu v reálné světové populaci.

Dřívější koncepce patologie onemocnění RS naznačovaly, že patogenní T buňky jsou dostatečné pro plnou expresi RS. Nyní je však zřejmé, že klíčovou roli hrají také plně autoimunitní B buňky a humorální imunitní mechanismy. 5 Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se zaměřuje na CD20 a selektivně depletované B buňky exprimující CD-20. CD20 je povrchová molekula B buněk, která je exprimována na pre B buňkách a zralých B buňkách, ale není exprimována dříve ve vývoji B buněk nebo na zralých plazmatických buňkách. Ve všech třech studiích s ocrelizumabem (s relabujícími a progresivními populacemi) vedla léčba 600 mg ocrelizumabu k rychlé a úplné depleci cirkulujících CD19+ B buněk během 14 dnů po léčbě. 4 Deplece B buněk se udržela po celou dobu léčby. Střední doba do doplnění B buněk byla 72 týdnů (rozmezí 27-175 týdnů). Předpokládáme, že při přechodu pacientů léčených rituximabem na ocrelizumab bude podíl pacientů s deplecí B buněk (< 1 %) 6 měsíců po první a třetí infuzi ocrelizumabu stejný jako výchozí hodnocení, které bude 6 měsíců po poslední dávka rituximabu a podobné nálezům v OPERA I a II.

Výsledky imunogenicity ze studií OPERA I a II zkoumaly počet pacientů, kteří měli léčbou indukované anti-drug protilátky (ADA) proti ocrelizumabu. 4 Z 807 pacientů, kteří dostávali ocrelizumab a měli test ADA ze vzorku po výchozím stavu během období kontrolované léčby, 3 pacienti (0,4 %) vykazovali léčbu vyvolanou ADA na ocrelizumab. Z toho 1 pacient byl pozitivně testován na neutralizační protilátky (NAB) proti ocrelizumabu. Během otevřené prodloužené fáze zůstávala prevalence ADA nadále nízká s incidencí po výchozím stavu 1,9 % (2/103 s léčbou indukovanou ADA). V současné době existuje jen málo důkazů, které by zkoumaly prevalenci léčbou indukovaných ADA na rituximab i ocrelizumab u pacientů, kteří přešli z prvního na druhý ve srovnání s pacienty s pokračujícím rituximabem. Proto provedeme testy k detekci ADA na rituximab i ocrelizumab u všech pacientů přecházejících z rituximabu na ocrelizumab v den 1, 6 měsíců a 12 měsíců na ocrelizumabu.

Konečně se předpokládá, že IRR jsou reakcí autoprotilátek na léčivo nebo možná z uvolňování cytokinů z buněk exprimujících CD20, když jsou zničeny ocrelizumabem způsobujícím „cytokinovou bouři“. Pochopení tohoto procesu může vést k mechanismům, které mohou pomoci zlepšit tyto infuzní reakce. Pokud jsou spojeny s ADA, pak by mohlo být možné prediktivně premedikovat pouze tyto pacienty. Alternativně, pokud jsou spojeny s uvolňováním cytokinů, může být možné eliminovat premedikaci u pacientů, kteří již mají v následujících infuzích depleci CD20+ buněk. Proto budeme testovat profil určitých cytokinů v séru 4 hodiny po zahájení infuze ocrelizumabu.

Vzhledem k tomu, že se očekává, že ocrelizumab vstoupí na trh s léčbou RS během příštího roku, očekáváme, že plátci z řad třetích stran v USA i mimo ně budou vyžadovat použití verzí monoklonálních protilátek anti-CD20 schválených FDA nebo EMA při léčbě RS, konkrétně ocrelizumabu. V současné době odhadujeme, že několik tisíc pacientů s RS v USA a Švédsku v současné době užívá rituximab. Bude tedy důležité prokázat, že přechod z chimérické anti-CD20 na plně humanizovanou anti-CD20 nevede k neočekávaným infuzním reakcím a nezvyšuje pravděpodobnost vývoje protilátek proti léku.

Rocky Mountain MS Center (RMMSC) na University of Colorado Anschutz Medical Campus předepsalo infuze rituximabu pro 533 pacientů s RS za posledních 12 měsíců, z nichž 323 pacientů dostalo infuzi v ambulantním infuzním centru Coloradské nemocnice v období od září 2015- březen 2016. RMMSC je jedním z mála míst v zemi s velkým počtem pacientů s RS léčených rituximabem. S očekávaným schválením ocrelizumabu jsou současní uživatelé rituximabu doporučováni svými poskytovateli RS v RMMSC, aby zvážili přechod na ocrelizumab po schválení, zejména pokud plátci v USA přijmou verzi schválenou FDA jako preferovanou látku proti CD20 pro RS.