Sikkerhed ved at skifte fra Rituximab til Ocrelizumab hos MS-patienter

Undersøgelser af rituximab, et kimært monoklonalt antistof mod CD20, har vist, at B-celle-udtømning er af klinisk fordel som en potentiel behandling ved recidiverende former for dissemineret sklerose (MS). celler, samtidig med at kapaciteten til B-celle-rekonstituering bevares. Sammenlignet med rituximab er ocrelizumab forbundet med øgede antistofafhængige cellemedierede cytotoksiske effekter og reducerede komplementafhængige cytotoksiske effekter in vitro.2 Ved at øge antistofafhængige cellemedierede cytotoksiske effekter kan ocrelizumab modulere vævsafhængige mekanismer for patogen respons mere effektivt sammenlignet med rituximab. Som et humaniseret molekyle forventes ocrelizumab at være mindre immunogent ved gentagne infusioner og kan derfor præsentere en mere gunstig sikkerhedsprofil sammenlignet med rituximab.2

På trods af rituximabs nuværende off-label anvendelse i behandlingen af ​​MS, er der i øjeblikket kun data tilgængelige fra fase 2-forsøg. HERMES-gruppen gennemførte et fase 2, dobbeltblindt, 48-ugers forsøg, der involverede 104 patienter med recidiverende former for MS; 69 patienter fik 1000 mg intravenøs rituximab og 35 patienter fik placebo på dag 1 og 15.3 Et signifikant højere antal patienter i rituximab-gruppen (78,3 %) sammenlignet med placebo-gruppen (40,0 %) havde en infusionsrelateret reaktion (IRR) inden for 24 timer efter den første infusion. Inden for 24 timer efter den anden infusion havde færre patienter i rituximab-gruppen (20,3 %) end i placebo-gruppen (40 %) lignende hændelser. Et flertal af rituximab-gruppen med IRR-hændelser (92,6 %) blev klassificeret som milde til moderate (grad 1 eller 2) i sværhedsgrad.

Sikkerhedsdata fra Investigators Brochure om OPERA I og II fase 3 forsøgene, der sammenlignede ocrelizumab med interferon β-1a på recidiverende MS-patienter, viste, at IRR'er var de mest almindelige bivirkninger, som patienter behandlet med 600 mg ocrelizumab.4 Procentdelen af ​​patienter, der oplevede IRR'er, var højere i ocrelizumab-gruppen (tilbagevendende former for MS: 34,3 %; primære progressive former for MS 39,9 %) sammenlignet med interferon β-1a-gruppen (aktiv kontrol), som modtog placebo-infusioner (tilbagevendende former for MS). : 9,7 %; primære progressive former for MS: 25,5 %). Hyppigheden af ​​IRR var højest under den første infusion eller dosis 1 (27,5 % på dag 1; 4,71 % på dag 15 af dosis 1) og faldt over tid (13,7 %; 9,6 % og 7,8 % efter henholdsvis dosis 2, 3 og 4) for den ocrelizumab-behandlede gruppe. Til sammenligning oplevede interferon β-1a-brugere 6,5 % af IRR på dag 1, 2,58 % på dag 15, < 2,00 % efter henholdsvis dosis 2, 3 og 4. De rapporterede IRR'er var primært milde til moderate i sværhedsgrad (grad 1 og 2). Alvorlige IRR'er forekom hos henholdsvis 0,1 % og 1,0 % af tilbagefaldende og progressive patienter og behandlet med ocrelizumab.

Kliniske data, der beskriver effektiviteten og tolerabilitetsprofilen af ​​rituximab og ocrelizumab, har brugt populationer med forskellige tidligere behandlingskarakteristika. I fase 2 HERMES-forsøgene var et flertal (78,5%) af rituximab-patienter tidligere blevet behandlet med en sygdomsmodificerende terapi inden for de sidste 2 år.3 I modsætning hertil repræsenterede de OPERA I og II fase 3 kliniske forsøg, et flertal af ocrelizumab-patienter (72,9 % i OPERA I og 73,8 % i OPERA II) en behandlingsnaiv population.4 Undersøgelse af IRR'er hos patienter, der har skiftet fra rituximab til ocrelizumab versus dem, der fortsætter på rituximab, vil undersøge størrelsen af ​​IRR'erne og den efterfølgende tolerabilitet af ocrelizumab i en virkelig verdensbefolkning.

Tidligere koncepter for MS-sygdomspatologi har antydet, at patogene T-celler er tilstrækkelige til fuld ekspression af MS. Imidlertid er det nu tydeligt, at fulde autoimmune B-celler og humorale immunmekanismer også spiller nøgleroller. 5 Ocrelizumab er et humaniseret monoklonalt antistof, der retter sig mod CD20 og selektivt udtømte CD-20-udtrykkende B-celler. CD20 er et B-celleoverflademolekyle, der udtrykkes på præ-B-celler og modne B-celler, men ikke udtrykt tidligere i udviklingen af ​​B-celler eller på modne plasmaceller. I alle tre ocrelizumab-undersøgelser (med recidiverende og progressive populationer) førte behandling med 600 mg ocrelizumab til hurtig og fuldstændig udtømning af cirkulerende CD19+ B-celler inden for 14 dage efter behandling. 4 B-celleudtømning blev opretholdt gennem hele behandlingsperioden. Mediantiden til genfyldning af B-celler var 72 uger (interval 27-175 uger). Vi antager, at ved at skifte rituximab-behandlede patienter til ocrelizumab, vil andelen af ​​patienter med B-celle-depletering (< 1%) 6 måneder efter den første og tredje infusion af ocrelizumab være den samme som baseline-vurderingen, som vil være 6 måneder efter den sidste. dosis af rituximab og lignende resultater i OPERA I og II.

Immunogenicitetsresultater fra OPERA I- og II-undersøgelserne undersøgte antallet af patienter, som havde behandlingsinducerede anti-lægemiddelantistoffer (ADA) mod ocrelizumab. 4 Ud af de 807 patienter, som fik ocrelizumab og havde en ADA-analyse fra en post-baseline-prøve i den kontrollerede behandlingsperiode, viste 3 patienter (0,4%) behandlingsinduceret ADA til ocrelizumab. Af disse testede 1 patient positiv for neutraliserende antistoffer (NAB) mod ocrelizumab. Under den åbne forlængelsesfase fortsatte prævalensen af ​​ADA med at forblive lav med post-baseline incidens på 1,9 % (2/103 med behandlingsinduceret ADA). I øjeblikket er der kun få beviser, der undersøger prævalensen af ​​behandlingsinducerede ADA'er til både rituximab og ocrelizumab hos patienter, der skifter fra førstnævnte til sidstnævnte sammenlignet med patienter, der fortsætter med rituximab. Derfor vil vi udføre assays for at påvise ADA'er til både rituximab og ocrelizumab hos alle patienter, der skifter fra rituximab til ocrelizumab på dag 1, 6 måneder og 12 måneder på ocrelizumab.

Endelig er IRR'er blevet antaget at være en reaktion fra autoantistoffer til behandlingslægemidlet eller muligvis fra frigivelse af cytokiner fra CD20-udtrykkende celler, når de ødelægges af ocrelizumab, der forårsager en "cytokinstorm". Forståelse af denne proces kan føre til mekanismer, der kan hjælpe med at lindre disse infusionsreaktioner. Hvis de er forbundet med ADA, kan det være muligt kun at præmedicinere disse patienter prædiktivt. Alternativt, hvis de er forbundet med cytokinfrigivelse, kan det være muligt at eliminere præmedicinering hos patienter, som allerede er udtømt for CD20+-celler i efterfølgende infusioner. Derfor vil vi analysere profilen af ​​visse cytokiner i serum 4 timer efter start af ocrelizumab-infusion.

Da ocrelizumab forventes at komme ind på det terapeutiske MS-marked inden for det næste år, forventer vi, at tredjepartsbetalere i og uden for USA vil kræve, at FDA eller EMA godkendte versioner af anti-CD20 monoklonale antistoffer anvendes i behandlingen af ​​MS, nemlig ocrelizumab. I øjeblikket anslår vi, at flere tusinde MS-patienter i USA og Sverige tager rituximab i øjeblikket. Det vil således være vigtigt at påvise, at skift fra et kimærisk anti-CD20 til et fuldt humaniseret anti-CD20 ikke fører til uventede infusionsreaktioner og ikke øger sandsynligheden for udvikling af anti-lægemiddelantistoffer.

Rocky Mountain MS Center (RMMSC) ved University of Colorado Anschutz Medical Campus ordinerede rituximab-infusioner til 533 MS-patienter i de sidste 12 måneder, hvoraf 323 patienter modtog deres infusion på University of Colorado Hospitals ambulante infusionscenter mellem september 2015- marts, 2016. RMMSC er et af de få steder i landet med et stort antal MS-patienter behandlet med rituximab. Med den forventede godkendelse af ocrelizumab bliver nuværende rituximab-brugere rådet af deres MS-udbydere hos RMMSC til at overveje at skifte til ocrelizumab efter godkendelse, især hvis amerikanske betalere vedtager den FDA-godkendte version som den foretrukne anti-CD20-middel til MS.