MS 患者从 Rituximab 转换为 Ocrelizumab 的安全性

针对 CD20 的嵌合单​​克隆抗体利妥昔单抗的研究表明，B 细胞耗竭作为复发型多发性硬化症 (MS) 的一种潜在治疗方法具有临床益处。细胞，同时保留 B 细胞重建的能力。 与利妥昔单抗相比，ocrelizumab 与增加的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用和降低的体外补体依赖性细胞毒性作用相关。 2 通过增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，ocrelizumab 可能比利妥昔单抗更有效地调节致病反应的组织依赖性机制。 作为一种人源化分子，ocrelizumab 预计在重复输注时免疫原性较低，因此与利妥昔单抗相比可能具有更有利的安全性。 2

尽管利妥昔单抗目前用于治疗多发性硬化症，但目前只有 2 期试验的数据可用。 HERMES 小组进行了一项为期 48 周的 2 期双盲试验，涉及 104 名复发型 MS 患者；在第 1 天和第 15.3 天，69 名患者接受了 1000 mg 静脉注射利妥昔单抗，35 名患者接受了安慰剂 与安慰剂组 (40.0%) 相比，利妥昔单抗组 (78.3%) 中在首次输注后 24 小时内发生输注相关反应 (IRR) 事件的患者数量显着增加。 第二次输注后 24 小时内，利妥昔单抗组 (20.3%) 发生类似事件的患者人数少于安慰剂组 (40%)。 大多数发生 IRR 事件的利妥昔单抗组 (92.6%) 的严重程度被归类为轻度至中度（1 级或 2 级）。

OPERA I 和 II 期 3 期试验的研究者手册中的安全性数据比较了 ocrelizumab 与干扰素 β-1a 对复发性 MS 患者的影响，表明 IRR 是接受 600 mg ocrelizumab 治疗的患者最常见的不良事件。 4 ocrelizumab 组（复发型 MS：34.3%；原发进展型 MS 39.9%）与接受安慰剂输注的干扰素 β-1a（活性对照）组（复发型 MS ：9.7%；初级进展型 MS：25.5%）。 IRR 率在第一次输注或第 1 剂期间最高（第 1 天 27.5%；第 1 剂第 15 天 4.71%）并随时间降低（13.7%；第 1 天）。 对于 ocrelizumab 治疗组，在第 2、3 和 4 剂之后分别为 9.6% 和 7.8%。 相比之下，干扰素 β-1a 使用者在第 1 天经历了 6.5% 的 IRR，在第 15 天为 2.58%，在第 2、3 和 4 剂后分别为 < 2.00%。 报告的 IRR 严重程度主要为轻度至中度（1 级和 2 级）。 接受奥瑞珠单抗治疗的复发和进展患者分别有 0.1% 和 1.0% 发生严重 IRR。

描述利妥昔单抗和 ocrelizumab 的疗效和耐受性概况的临床数据使用了具有不同既往治疗特征的人群。 在 2 期 HERMES 试验中，大多数 (78.5%) 利妥昔单抗患者在过去 2 年内曾接受过疾病改善疗法。 3 相比之下，在 OPERA I 和 II 期 3 期临床试验中，大多数 ocrelizumab 患者（OPERA I 中为 72.9%，OPERA II 中为 73.8%）代表未接受过治疗的人群。 4 检查从利妥昔单抗转为 ocrelizumab 的患者与继续使用 rituximab 的患者的 IRR 将检查真实世界人群中 IRR 的大小和随后对 ocrelizumab 的耐受性。

MS 疾病病理学的早期概念表明，致病性 T 细胞足以完全表达 MS。 然而，现在很明显，完全自身免疫 B 细胞和体液免疫机制也起着关键作用。 5 Ocrelizumab 是一种人源化单克隆抗体，靶向 CD20 并选择性耗尽表达 CD-20 的 B 细胞。 CD20 是一种 B 细胞表面分子，在前 B 细胞和成熟 B 细胞上表达，但在 B 细胞发育早期或在成熟浆细胞上不表达。 在所有三项 ocrelizumab 研究（复发和进展人群）中，用 600 mg ocrelizumab 治疗导致循环 CD19+ B 细胞在治疗后 14 天内快速和完全耗尽。 4 B 细胞耗竭在整个治疗期间持续存在。 B 细胞充满的中位时间为 72 周（范围 27-175 周）。 我们假设，在将利妥昔单抗治疗的患者转换为奥瑞珠单抗时，第一次和第三次奥瑞珠单抗输注后 6 个月 B 细胞耗竭 (< 1%) 的患者比例将与最后一次输注后 6 个月的基线评估相同利妥昔单抗的剂量和类似于 OPERA I 和 II 中的发现。

OPERA I 和 II 试验的免疫原性结果检查了接受治疗诱导产生针对奥瑞珠单抗的抗药抗体 (ADA) 的患者人数。 4 在接受 ocrelizumab 并在对照治疗期间从基线后样本进行 ADA 检测的 807 名患者中，3 名患者 (0.4%) 显示治疗诱导了对 ocrelizumab 的 ADA。 其中，1 名患者的 ocrelizumab 中和抗体 (NAB) 检测呈阳性。 在开放标签扩展阶段，ADA 的患病率继续保持在较低水平，基线后发生率为 1.9%（2/103 治疗诱导 ADA）。 目前，与继续使用利妥昔单抗的患者相比，几乎没有证据检查从前者转换为后者的患者中治疗诱导的 ADAs 对利妥昔单抗和 ocrelizumab 的流行率。 因此，我们将进行化验以检测在使用 ocrelizumab 第 1 天、第 6 个月和第 12 个月从利妥昔单抗转换为 ocrelizumab 的所有患者中针对 rituximab 和 ocrelizumab 的 ADA。

最后，IRR 被假设为自身抗体对治疗药物的反应，或者可能是由于细胞因子从表达 CD20 的细胞释放，因为它们被 ocrelizumab 破坏导致“细胞因子风暴”。 了解这个过程可能会导致有助于改善这些输液反应的机制。 如果它们与 ADA 相关，则可能仅对这些患者进行预测性术前用药。 或者，如果它们与细胞因子释放有关，则有可能消除在后续输注中已经耗尽 CD20+ 细胞的患者的术前用药。 因此，我们将在 ocrelizumab 输注开始后 4 小时测定血清中某些细胞因子的概况。

由于 ocrelizumab 有望在明年进入 MS 治疗市场，我们预计美国境内外的第三方付款人将要求 FDA 或 EMA 批准版本的抗 CD20 单克隆抗体用于治疗 MS，即 ocrelizumab。 目前，我们估计美国和瑞典有数千名 MS 患者正在服用利妥昔单抗。 因此，重要的是要证明从嵌合抗 CD20 转换为完全人源化抗 CD20 不会导致意外的输液反应，也不会增加抗药物抗体产生的可能性。

科罗拉多大学安舒茨医学院落基山 MS 中心 (RMMSC) 在过去 12 个月内为 533 名 MS 患者开了利妥昔单抗输液处方，其中 323 名患者在 2015 年 9 月至科罗拉多大学医院门诊输液中心接受了输液2016 年 3 月。 RMMSC 是全国为数不多的使用利妥昔单抗治疗大量 MS 患者的站点之一。 随着 ocrelizumab 的预期批准，RMMSC 的 MS 供应商正在建​​议当前的利妥昔单抗用户考虑在批准后改用 ocrelizumab，特别是如果美国付款人采用 FDA 批准的版本作为 MS 的首选抗 CD20 药物。