Veiligheid van overstappen van rituximab naar ocrelizumab bij MS-patiënten

Studies van rituximab, een chimeer monoklonaal antilichaam tegen CD20, hebben aangetoond dat B-celdepletie van klinisch voordeel is als een mogelijke behandeling bij recidiverende vormen van multiple sclerose (MS).1 Ocrelizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich richt op CD20 en selectief CD20 tot expressie brengt. cellen, met behoud van de capaciteit voor reconstitutie van B-cellen. In vergelijking met rituximab wordt ocrelizumab geassocieerd met verhoogde antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxische effecten en verminderde complementafhankelijke cytotoxische effecten in vitro.2 Door antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxische effecten te versterken, zou ocrelizumab weefselafhankelijke mechanismen van pathogene respons effectiever kunnen moduleren in vergelijking met rituximab. Als een gehumaniseerd molecuul is ocrelizumab naar verwachting minder immunogeen bij herhaalde infusies en zou het dus een gunstiger veiligheidsprofiel kunnen hebben in vergelijking met rituximab.2

Ondanks het huidige off-label gebruik van rituximab bij de behandeling van MS, zijn er momenteel alleen gegevens beschikbaar van fase 2-onderzoeken. De HERMES-groep voerde een fase 2, dubbelblinde, 48 weken durende studie uit bij 104 patiënten met recidiverende vormen van MS; 69 patiënten kregen 1000 mg intraveneus rituximab en 35 patiënten kregen placebo op dag 1 en 15.3 Een significant groter aantal patiënten in de rituximab-groep (78,3%) dan in de placebogroep (40,0%) had binnen 24 uur na de eerste infusie een infusiegerelateerde reactie (IRR). Binnen 24 uur na de tweede infusie hadden minder patiënten in de rituximab-groep (20,3%) dan in de placebogroep (40%) vergelijkbare voorvallen. Een meerderheid van de rituximab-groep met IRR-voorvallen (92,6%) werd geclassificeerd als licht tot matig (graad 1 of 2) in ernst.

Veiligheidsgegevens uit de Investigators Brochure over de OPERA I- en II-fase 3-onderzoeken waarin ocrelizumab werd vergeleken met interferon β-1a bij recidiverende MS-patiënten toonden aan dat IRR's de meest voorkomende bijwerkingen waren die werden ervaren door patiënten die werden behandeld met 600 mg ocrelizumab.4 Het percentage patiënten dat IRR's doormaakte was hoger in de ocrelizumab-groep (recidiverende vormen van MS: 34,3%; primaire progressieve vormen van MS 39,9%) in vergelijking met de groep met interferon β-1a (actieve controle) die placebo-infusies kreeg (recidiverende vormen van MS). : 9,7% Primair progressieve vormen van MS: 25,5%). Het aantal IRR's was het hoogst tijdens de eerste infusie of dosis 1 (27,5% op dag 1; 4,71% op dag 15 van dosis 1) en nam in de loop van de tijd af (13,7%; 9,6% en 7,8% na respectievelijk dosis 2, 3 en 4) voor de met ocrelizumab behandelde groep. Ter vergelijking ervoeren gebruikers van interferon β-1a 6,5% van de IRR's op dag 1, 2,58% op dag 15, < 2,00% na respectievelijk doses 2, 3 en 4. De gemelde IRR's waren voornamelijk licht tot matig van ernst (graad 1 en 2). Ernstige IRR's traden op bij respectievelijk 0,1% en 1,0% van de recidiverende en progressieve patiënten die werden behandeld met ocrelizumab.

Klinische gegevens die het werkzaamheids- en verdraagbaarheidsprofiel van rituximab en ocrelizumab beschrijven, hebben gebruik gemaakt van populaties met verschillende eerdere behandelingskenmerken. In de fase 2 HERMES-onderzoeken was een meerderheid (78,5%) van de rituximab-patiënten in de afgelopen 2 jaar eerder behandeld met een ziektemodificerende therapie.3 Daarentegen vertegenwoordigde de meerderheid van de ocrelizumab-patiënten (72,9% in OPERA I en 73,8% in OPERA II) in de klinische fase 3-onderzoeken OPERA I en II een niet eerder behandelde populatie.4 Door IRR's te onderzoeken bij patiënten die zijn overgestapt van rituximab op ocrelizumab versus degenen die rituximab blijven gebruiken, zal de omvang van de IRR's en de daaropvolgende verdraagbaarheid van ocrelizumab in een echte wereldpopulatie worden onderzocht.

Eerdere concepten van de pathologie van de MS-ziekte hebben gesuggereerd dat pathogene T-cellen voldoende zijn voor de volledige expressie van MS. Het is nu echter duidelijk dat volledige auto-immuun B-cellen en humorale immuunmechanismen ook een sleutelrol spelen. 5 Ocrelizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich richt op CD20 en selectief uitgeputte B-cellen die CD-20 tot expressie brengen. CD20 is een B-celoppervlakmolecuul dat tot expressie wordt gebracht op pre-B-cellen en volwassen B-cellen, maar niet eerder tot expressie wordt gebracht in de ontwikkeling van B-cellen of op volwassen plasmacellen. In alle drie ocrelizumab-onderzoeken (met recidiverende en progressieve populaties) leidde behandeling met 600 mg ocrelizumab tot een snelle en volledige depletie van circulerende CD19+ B-cellen binnen 14 dagen na de behandeling. De depletie van 4 B-cellen hield aan gedurende de gehele behandelingsperiode. De mediane tijd tot repletie van B-cellen was 72 weken (bereik 27-175 weken). Onze hypothese is dat bij het overschakelen van met rituximab behandelde patiënten op ocrelizumab, het percentage patiënten met B-celdepletie (< 1%) 6 maanden na de eerste en derde infusie van ocrelizumab hetzelfde zal zijn als de basislijnbeoordeling die 6 maanden na de laatste infusie zal plaatsvinden. dosis rituximab en vergelijkbaar met bevindingen in OPERA I en II.

Immunogeniciteitsresultaten van de OPERA I- en II-onderzoeken onderzochten het aantal patiënten met door behandeling geïnduceerde anti-drug-antilichamen (ADA) tegen ocrelizumab. 4 Van de 807 patiënten die ocrelizumab kregen en een ADA-assay hadden van een post-baselinemonster tijdens de gecontroleerde behandelingsperiode, vertoonden 3 patiënten (0,4%) door de behandeling geïnduceerde ADA voor ocrelizumab. Hiervan testte 1 patiënt positief op neutraliserende antilichamen (NAB) tegen ocrelizumab. Tijdens de open-label extensiefase bleef de prevalentie van ADA laag met een post-baseline incidentie van 1,9% (2/103 met door behandeling geïnduceerde ADA). Momenteel is er weinig bewijs voor het onderzoeken van de prevalentie van door de behandeling geïnduceerde ADA's voor zowel rituximab als ocrelizumab bij patiënten die overschakelen van de eerste naar de laatste in vergelijking met doorlopende rituximab-patiënten. Daarom zullen we assays uitvoeren om ADA's voor zowel rituximab als ocrelizumab te detecteren bij alle patiënten die overschakelen van rituximab naar ocrelizumab op dag 1, 6 maanden en 12 maanden op ocrelizumab.

Ten slotte wordt aangenomen dat IRR's een reactie zijn van auto-antilichamen op het behandelingsmedicijn of mogelijk van het vrijkomen van cytokines uit cellen die CD20 tot expressie brengen wanneer ze worden vernietigd door ocrelizumab, wat een "cytokinestorm" veroorzaakt. Inzicht in dit proces kan leiden tot mechanismen die kunnen helpen bij het verbeteren van deze infusiereacties. Als ze verband houden met ADA, is het misschien mogelijk om alleen deze patiënten voorspellend te premediceren. Als ze geassocieerd zijn met cytokine-afgifte, kan het ook mogelijk zijn om premedicatie te elimineren bij patiënten die al CD20+-celdepletie hebben bij volgende infusies. Daarom zullen we het profiel van bepaalde cytokines in het serum 4 uur na de start van de ocrelizumab-infusie testen.

Aangezien ocrelizumab naar verwachting binnen een jaar op de therapeutische markt voor MS zal verschijnen, verwachten we dat externe betalers binnen en buiten de VS zullen eisen dat de door de FDA of EMA goedgekeurde versies van monoklonale anti-CD20-antilichamen worden gebruikt bij de behandeling van MS, namelijk ocrelizumab. Momenteel schatten we dat enkele duizenden MS-patiënten in de VS en Zweden momenteel rituximab gebruiken. Het zal dus belangrijk zijn om aan te tonen dat het overschakelen van een chimeer anti-CD20 naar een volledig gehumaniseerd anti-CD20 niet leidt tot onverwachte infusiereacties en de waarschijnlijkheid van ontwikkeling van anti-drug antilichamen niet vergroot.

Het Rocky Mountain MS Center (RMMSC) op de Anschutz Medical Campus van de Universiteit van Colorado schreef rituximab-infusies voor aan 533 MS-patiënten in de afgelopen 12 maanden, waarvan 323 patiënten hun infusie ontvingen in het poliklinische infusiecentrum van het University of Colorado Hospital tussen september 2015- Maart, 2016. Het RMMSC is een van de weinige landelijke locaties met grote aantallen MS-patiënten die met rituximab worden behandeld. Met de verwachte goedkeuring van ocrelizumab worden huidige gebruikers van rituximab geadviseerd door hun MS-aanbieders bij RMMSC om te overwegen om na goedkeuring over te stappen op ocrelizumab, vooral als Amerikaanse betalers de door de FDA goedgekeurde versie aannemen als het geprefereerde anti-CD20-middel voor MS.