Sikkerhet ved bytte fra Rituximab til Ocrelizumab hos MS-pasienter

Studier av rituximab, et kimært monoklonalt antistoff mot CD20 har vist at utarming av B-celler er av klinisk fordel som en potensiell behandling ved residiverende former for multippel sklerose (MS). celler, samtidig som kapasiteten for B-celle-rekonstituering bevares. Sammenlignet med rituximab er ocrelizumab assosiert med økte antistoffavhengige cellemedierte cytotoksiske effekter, og reduserte komplementavhengige cytotoksiske effekter in vitro.2 Ved å øke antistoffavhengige cellemedierte cytotoksiske effekter, kan ocrelizumab modulere vevsavhengige mekanismer for patogen respons mer effektivt sammenlignet med rituximab. Som et humanisert molekyl forventes ocrelizumab å være mindre immunogent ved gjentatte infusjoner og kan dermed presentere en mer gunstig sikkerhetsprofil sammenlignet med rituximab.2

Til tross for rituximabs nåværende off-label bruk i behandlingen av MS, er det foreløpig kun data tilgjengelig fra fase 2-studier. HERMES-gruppen gjennomførte en fase 2, dobbeltblind, 48-ukers studie som involverte 104 pasienter med residiverende former for MS; 69 pasienter fikk 1000 mg intravenøs rituximab og 35 pasienter fikk placebo på dag 1 og 15.3 Et signifikant høyere antall pasienter i rituximab-gruppen (78,3 %) sammenlignet med placebogruppen (40,0 %) hadde en infusjonsrelatert reaksjon (IRR) innen 24 timer etter den første infusjonen. Innen 24 timer etter den andre infusjonen hadde færre pasienter i rituximab-gruppen (20,3 %) enn i placebogruppen (40 %) lignende hendelser. Et flertall av rituximab-gruppen med IRR-hendelser (92,6 %) ble klassifisert som mild til moderat (grad 1 eller 2) i alvorlighetsgrad.

Sikkerhetsdata fra Investigators Brochure om OPERA I og II fase 3-studier som sammenlignet ocrelizumab med interferon β-1a på residiverende MS-pasienter, viste at IRR var de vanligste bivirkningene som ble opplevd av pasienter behandlet med 600 mg ocrelizumab.4 Prosentandelen av pasienter som opplevde IRR var høyere i ocrelizumab-gruppen (residiverende former for MS: 34,3 %; primære progressive former for MS 39,9 %) sammenlignet med interferon β-1a (aktiv kontroll)-gruppen som fikk placebo-infusjoner (tilbakefallende former for MS). : 9,7 %; primære progressive former for MS: 25,5 %). Hyppigheten av IRR var høyest under den første infusjonen eller dose 1 (27,5 % på dag 1; 4,71 % på dag 15 av dose 1) og sank over tid (13,7 %; 9,6 % og 7,8 % etter henholdsvis dose 2, 3 og 4) for den ocrelizumab-behandlede gruppen. Til sammenligning opplevde brukere av interferon β-1a 6,5 ​​% av IRR på dag 1, 2,58 % på dag 15, < 2,00 % etter henholdsvis dose 2, 3 og 4. De rapporterte IRR-ene var hovedsakelig milde til moderate i alvorlighetsgrad (grad 1 og 2). Alvorlige IRR oppstod hos henholdsvis 0,1 % og 1,0 % av residiverende og progressive pasienter som ble behandlet med ocrelizumab.

Kliniske data som beskriver effekt- og tolerabilitetsprofilen til rituximab og ocrelizumab har brukt populasjoner med forskjellige tidligere behandlingsegenskaper. I fase 2 HERMES-studiene hadde et flertall (78,5 %) av rituximab-pasientene tidligere blitt behandlet med en sykdomsmodifiserende terapi de siste 2 årene.3 I motsetning til OPERA I og II fase 3 kliniske studier, representerte et flertall av ocrelizumab-pasienter (72,9 % i OPERA I og 73,8 % i OPERA II) en behandlingsnaiv populasjon.4 Undersøkelse av IRR hos pasienter som har byttet fra rituximab til ocrelizumab versus de som fortsetter på rituximab, vil undersøke størrelsen på IRRene og påfølgende toleranse for ocrelizumab i en virkelig verdensbefolkning.

Tidligere konsepter av MS-sykdomspatologi har antydet at patogene T-celler er tilstrekkelige for fullt uttrykk for MS. Imidlertid er det nå tydelig at fulle autoimmune B-celler og humorale immunmekanismer også spiller nøkkelroller. 5 Ocrelizumab er et humanisert monoklonalt antistoff som retter seg mot CD20 og selektivt utarmede CD-20-uttrykkende B-celler. CD20 er et B-celleoverflatemolekyl som uttrykkes på pre-B-celler og modne B-celler, men ikke uttrykt tidligere i utviklingen av B-celler eller på modne plasmaceller. I alle tre ocrelizumab-studiene (med residiverende og progressive populasjoner) førte behandling med 600 mg ocrelizumab til rask og fullstendig utarming av sirkulerende CD19+ B-celler innen 14 dager etter behandling. Uttømming av 4 B-celler ble opprettholdt gjennom hele behandlingsperioden. Median tid til gjenfylling av B-celler var 72 uker (intervall 27-175 uker). Vi antar at ved bytte av rituximab-behandlede pasienter til ocrelizumab, vil andelen pasienter med B-celleutarming (< 1 %) 6 måneder etter første og tredje infusjon av ocrelizumab være den samme som baseline-vurderingen som vil være 6 måneder etter siste. dose rituximab og lignende funn i OPERA I og II.

Immunogenisitetsresultater fra OPERA I- og II-studiene undersøkte antall pasienter som hadde behandlingsinduserte anti-legemiddelantistoffer (ADA) mot ocrelizumab. 4 Av de 807 pasientene som fikk ocrelizumab og hadde en ADA-analyse fra en prøve etter baseline i den kontrollerte behandlingsperioden, viste 3 pasienter (0,4 %) behandlingsindusert ADA til ocrelizumab. Av disse testet 1 pasient positiv for nøytraliserende antistoffer (NAB) mot ocrelizumab. Under den åpne utvidelsesfasen fortsatte prevalensen av ADA å være lav med post-baseline insidens på 1,9 % (2/103 med behandlingsindusert ADA). Foreløpig er det lite bevis som undersøker prevalensen av behandlingsinduserte ADAer for både rituximab og ocrelizumab hos pasienter som bytter fra førstnevnte til sistnevnte sammenlignet med pasienter som fortsetter med rituximab. Derfor vil vi utføre analyser for å oppdage ADAer for både rituximab og ocrelizumab hos alle pasienter som bytter fra rituximab til ocrelizumab på dag 1, 6 måneder og 12 måneder på ocrelizumab.

Til slutt har IRR blitt antatt å være en reaksjon av autoantistoffer mot behandlingsmedisinen eller muligens fra frigjøring av cytokiner fra CD20-uttrykkende celler ettersom de blir ødelagt av ocrelizumab som forårsaker en "cytokinstorm". Å forstå denne prosessen kan føre til mekanismer som kan hjelpe til med å lindre disse infusjonsreaksjonene. Hvis de er assosiert med ADA, kan det være mulig å prediktivt premedisinere kun disse pasientene. Alternativt, hvis de er assosiert med cytokinfrigjøring, kan det være mulig å eliminere premedisinering hos pasienter som allerede er utarmet av CD20+-celler i påfølgende infusjoner. Derfor vil vi analysere profilen til visse cytokiner i serumet 4 timer etter start av ocrelizumab-infusjon.

Med det forventes at ocrelizumab kommer inn på MS-markedet i løpet av neste år, forventer vi at tredjepartsbetalere i og utenfor USA vil kreve at FDA- eller EMA-godkjente versjoner av anti-CD20 monoklonale antistoffer brukes i behandlingen av MS, nemlig ocrelizumab. For tiden anslår vi at flere tusen MS-pasienter i USA og Sverige tar rituximab for tiden. Det vil derfor være viktig å demonstrere at bytte fra en kimær anti-CD20 til en fullstendig humanisert anti-CD20 ikke fører til uventede infusjonsreaksjoner og ikke øker sannsynligheten for utvikling av anti-medikamentantistoffer.

Rocky Mountain MS Center (RMMSC) ved University of Colorado Anschutz Medical Campus foreskrev rituximab-infusjoner til 533 MS-pasienter i løpet av de siste 12 månedene, hvorav 323 pasienter fikk sin infusjon ved University of Colorado Hospitals polikliniske infusjonssenter mellom september 2015- mars 2016. RMMSC er et av få steder i landet med et stort antall MS-pasienter behandlet med rituximab. Med den forventede godkjenningen av ocrelizumab, blir nåværende rituximab-brukere rådet av deres MS-leverandører ved RMMSC til å vurdere å bytte til ocrelizumab etter godkjenning, spesielt hvis amerikanske betalere tar i bruk den FDA-godkjente versjonen som den foretrukne anti-CD20-agenten for MS.