Sicherheit des Wechsels von Rituximab zu Ocrelizumab bei MS-Patienten

Studien zu Rituximab, einem chimären monoklonalen Antikörper gegen CD20, haben gezeigt, dass die B-Zell-Depletion als potenzielle Behandlung bei schubförmiger Multipler Sklerose (MS) von klinischem Nutzen ist.1 Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf CD20 abzielt und die CD20-Expression selektiv reduziert Zellen, während die Fähigkeit zur Rekonstitution von B-Zellen erhalten bleibt. Im Vergleich zu Rituximab ist Ocrelizumab mit erhöhten antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxischen Wirkungen und verringerten komplementabhängigen zytotoxischen Wirkungen in vitro verbunden.2 Durch die Verstärkung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxischen Wirkungen könnte Ocrelizumab im Vergleich zu Rituximab gewebeabhängige Mechanismen der pathogenen Reaktion wirksamer modulieren. Als humanisiertes Molekül wird erwartet, dass Ocrelizumab bei wiederholten Infusionen weniger immunogen ist und daher im Vergleich zu Rituximab ein günstigeres Sicherheitsprofil aufweisen könnte.2

Trotz der derzeitigen Off-Label-Anwendung von Rituximab bei der Behandlung von MS sind derzeit nur Daten aus Phase-2-Studien verfügbar. Die HERMES-Gruppe führte eine doppelblinde, 48-wöchige Phase-2-Studie mit 104 Patienten mit schubförmiger MS durch; 69 Patienten erhielten an den Tagen 1 und 15,3 1000 mg Rituximab intravenös und 35 Patienten Placebo Bei einer signifikant höheren Anzahl von Patienten in der Rituximab-Gruppe (78,3 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (40,0 %) traten innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Infusion infusionsbedingte Reaktionen (IRR) auf. Innerhalb von 24 Stunden nach der zweiten Infusion traten bei weniger Patienten in der Rituximab-Gruppe (20,3 %) als in der Placebo-Gruppe (40 %) ähnliche Ereignisse auf. Ein Großteil der Rituximab-Gruppe mit IRR-Ereignissen (92,6 %) wurde im Schweregrad als leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2) eingestuft.

Sicherheitsdaten aus der Prüferbroschüre zu den Phase-3-Studien OPERA I und II zum Vergleich von Ocrelizumab mit Interferon β-1a bei Patienten mit schubförmiger MS zeigten, dass IRRs die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei Patienten waren, die mit 600 mg Ocrelizumab behandelt wurden.4 Der Prozentsatz der Patienten mit IRRs war in der Ocrelizumab-Gruppe (schubförmige MS-Formen: 34,3 %; primär progrediente MS-Formen 39,9 %) höher als in der Interferon-β-1a-Gruppe (aktive Kontrolle), die Placebo-Infusionen erhielt (schubförmige MS-Formen). : 9,7 %, primär progrediente Formen der MS: 25,5 %). Die IRR-Rate war während der ersten Infusion oder Dosis 1 am höchsten (27,5 % an Tag 1; 4,71 % an Tag 15 von Dosis 1) und nahm im Laufe der Zeit ab (13,7 %; 9,6 % und 7,8 % nach Dosis 2, 3 bzw. 4) in der mit Ocrelizumab behandelten Gruppe. Im Vergleich dazu erlebten Benutzer von Interferon β-1a 6,5 ​​% der IRRs an Tag 1, 2,58 % an Tag 15, < 2,00 % nach Dosis 2, 3 bzw. 4. Die gemeldeten IRRs waren in erster Linie leicht bis mittelschwer (Grad 1 und 2). Schwerwiegende IRRs traten bei 0,1 % bzw. 1,0 % der mit Ocrelizumab behandelten Patienten mit Schub und Progression auf.

Klinische Daten, die das Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil von Rituximab und Ocrelizumab beschreiben, haben Populationen mit unterschiedlichen Vorbehandlungsmerkmalen verwendet. In den HERMES-Studien der Phase 2 war die Mehrheit (78,5 %) der Rituximab-Patienten in den letzten 2 Jahren zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie behandelt worden.3 Im Gegensatz dazu stellte die Mehrheit der Ocrelizumab-Patienten (72,9 % in OPERA I und 73,8 % in OPERA II) in den klinischen Phase-3-Studien OPERA I und II eine behandlungsnaive Population dar.4 Die Untersuchung der IRRs bei Patienten, die von Rituximab auf Ocrelizumab umgestellt haben, im Vergleich zu Patienten, die weiterhin Rituximab einnehmen, wird das Ausmaß der IRRs und die anschließende Verträglichkeit von Ocrelizumab in einer realen Population untersuchen.

Frühere Konzepte der Pathologie der MS-Krankheit haben nahegelegt, dass pathogene T-Zellen für die vollständige Expression von MS ausreichen. Es ist jedoch jetzt offensichtlich, dass auch vollständige autoimmune B-Zellen und humorale Immunmechanismen eine Schlüsselrolle spielen. 5 Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf CD20 und selektiv depletierte CD-20-exprimierende B-Zellen abzielt. CD20 ist ein B-Zell-Oberflächenmolekül, das auf Prä-B-Zellen und reifen B-Zellen exprimiert wird, aber nicht früher in der Entwicklung von B-Zellen oder auf reifen Plasmazellen exprimiert wird. In allen drei Ocrelizumab-Studien (mit schubförmiger und progressiver Population) führte die Behandlung mit 600 mg Ocrelizumab innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung zu einer raschen und vollständigen Depletion zirkulierender CD19+-B-Zellen. 4 B-Zell-Verarmung wurde während des gesamten Behandlungszeitraums aufrechterhalten. Die mediane Zeit bis zur Repletion der B-Zellen betrug 72 Wochen (Bereich 27–175 Wochen). Wir gehen davon aus, dass bei der Umstellung von mit Rituximab behandelten Patienten auf Ocrelizumab der Anteil der Patienten mit B-Zell-Depletion (< 1 %) 6 Monate nach der ersten und dritten Ocrelizumab-Infusion derselbe ist wie bei der Ausgangsbeurteilung, die 6 Monate nach der letzten erfolgt Dosis von Rituximab und ähnlich den Befunden in OPERA I und II.

Die Immunogenitätsergebnisse aus den Studien OPERA I und II untersuchten die Anzahl der Patienten, bei denen behandlungsinduzierte Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen Ocrelizumab auftraten. 4 Von den 807 Patienten, die Ocrelizumab erhielten und bei denen während des kontrollierten Behandlungszeitraums ein ADA-Test aus einer Post-Baseline-Probe durchgeführt wurde, zeigten 3 Patienten (0,4 %) eine behandlungsinduzierte ADA gegenüber Ocrelizumab. Davon wurde 1 Patient positiv auf neutralisierende Antikörper (NAB) gegen Ocrelizumab getestet. Während der offenen Verlängerungsphase blieb die Prävalenz von ADA mit einer Inzidenz von 1,9 % nach Baseline (2/103 mit behandlungsinduzierter ADA) weiterhin niedrig. Derzeit gibt es wenig Evidenz zur Untersuchung der Prävalenz von behandlungsinduzierten ADAs sowohl gegenüber Rituximab als auch Ocrelizumab bei Patienten, die von Ersterem zu Letzterem wechseln, im Vergleich zu Patienten, die weiterhin Rituximab erhalten. Daher werden wir bei allen Patienten, die an Tag 1, 6 Monaten und 12 Monaten unter Ocrelizumab von Rituximab auf Ocrelizumab wechseln, Assays durchführen, um ADAs sowohl gegenüber Rituximab als auch Ocrelizumab nachzuweisen.

Schließlich wurde angenommen, dass IRRs eine Reaktion von Autoantikörpern auf das Behandlungsmedikament oder möglicherweise von der Freisetzung von Zytokinen aus CD20-exprimierenden Zellen sind, wenn sie durch Ocrelizumab zerstört werden und einen „Zytokinsturm“ verursachen. Das Verständnis dieses Prozesses kann zu Mechanismen führen, die zur Verbesserung dieser Infusionsreaktionen beitragen können. Wenn sie mit ADA assoziiert sind, dann könnte es möglich sein, nur diese Patienten prädiktiv zu behandeln. Wenn sie mit einer Freisetzung von Zytokinen einhergehen, kann es alternativ möglich sein, die Prämedikation bei Patienten zu eliminieren, die bereits in nachfolgenden Infusionen an CD20+-Zellen erschöpft sind. Daher werden wir das Profil bestimmter Zytokine im Serum 4 Stunden nach Beginn der Ocrelizumab-Infusion untersuchen.

Da erwartet wird, dass Ocrelizumab innerhalb des nächsten Jahres in den Markt für MS-Therapeutika eintreten wird, gehen wir davon aus, dass Drittzahler innerhalb und außerhalb der USA verlangen werden, dass die von der FDA oder EMA zugelassenen Versionen von monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern bei der Behandlung von MS verwendet werden, nämlich Ocrelizumab. Wir schätzen, dass derzeit mehrere tausend MS-Patienten in den USA und Schweden Rituximab einnehmen. Daher ist es wichtig zu zeigen, dass der Wechsel von einem chimären Anti-CD20 zu einem vollständig humanisierten Anti-CD20 nicht zu unerwarteten Infusionsreaktionen führt und die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Anti-Drogen-Antikörpern nicht erhöht.

Das Rocky Mountain MS Center (RMMSC) am Anschutz Medical Campus der University of Colorado verordnete in den letzten 12 Monaten Rituximab-Infusionen für 533 MS-Patienten, von denen 323 Patienten ihre Infusion zwischen September 2015 und 2015 im Ambulanten Infusionszentrum des University of Colorado Hospitals erhielten. März 2016. Das RMMSC ist landesweit einer der wenigen Standorte mit einer großen Zahl von MS-Patienten, die mit Rituximab behandelt werden. Mit der erwarteten Zulassung von Ocrelizumab wird aktuellen Rituximab-Anwendern von ihren MS-Anbietern beim RMMSC geraten, nach der Zulassung einen Wechsel zu Ocrelizumab in Betracht zu ziehen, insbesondere wenn US-Zahler die von der FDA zugelassene Version als bevorzugtes Anti-CD20-Mittel für MS übernehmen.