Безопасность перехода с ритуксимаба на окрелизумаб у пациентов с рассеянным склерозом

Исследования ритуксимаба, химерного моноклонального антитела против CD20, показали, что истощение В-клеток имеет клиническую пользу в качестве потенциального лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (РС). клеток, сохраняя при этом способность к восстановлению В-клеток. По сравнению с ритуксимабом окрелизумаб связан с усилением антителозависимых клеточно-опосредованных цитотоксических эффектов и снижением комплементзависимых цитотоксических эффектов in vitro.2 Повышая антителозависимые клеточно-опосредованные цитотоксические эффекты, окрелизумаб может более эффективно модулировать тканезависимые механизмы патогенного ответа по сравнению с ритуксимабом. Ожидается, что в качестве гуманизированной молекулы окрелизумаб будет менее иммуногенным при повторных инфузиях и, таким образом, может иметь более благоприятный профиль безопасности по сравнению с ритуксимабом.2

Несмотря на то, что в настоящее время ритуксимаб используется не по прямому назначению для лечения РС, в настоящее время доступны только данные испытаний фазы 2. Группа HERMES провела двойное слепое 48-недельное исследование второй фазы с участием 104 пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза; 69 пациентов получили 1000 мг ритуксимаба внутривенно, а 35 пациентов получили плацебо в 1-й и 15-й дни. У значительно большего числа пациентов в группе ритуксимаба (78,3%) по сравнению с группой плацебо (40,0%) были случаи инфузионной реакции (ИРР) в течение 24 часов после первой инфузии. В течение 24 часов после второй инфузии у меньшего количества пациентов в группе ритуксимаба (20,3%), чем в группе плацебо (40%), наблюдались подобные явления. Большинство случаев ИРР в группе ритуксимаба (92,6%) были классифицированы как легкие или умеренные (1 или 2 степень) по степени тяжести.

Данные по безопасности из брошюры для исследователей по исследованиям фазы 3 OPERA I и II, сравнивающим окрелизумаб с интерфероном β-1а у пациентов с рецидивирующим РС, показали, что IRR были наиболее частыми побочными эффектами, с которыми сталкивались пациенты, получавшие 600 мг окрелизумаба.4 Процент пациентов с ИРР был выше в группе окрелизумаба (рецидивирующие формы РС: 34,3%; первично-прогрессирующие формы РС: 39,9%) по сравнению с группой интерферона β-1а (активный контроль), получавшей инфузии плацебо (рецидивирующие формы РС). : 9,7%, первично-прогрессирующие формы РС: 25,5%). Уровень IRR был самым высоким во время первой инфузии или дозы 1 (27,5% в день 1; 4,71% на 15-й день дозы 1) и снижался с течением времени (13,7%; 9,6% и 7,8% после дозы 2, 3 и 4 соответственно) для группы, получавшей окрелизумаб. Для сравнения, у пользователей интерферона β-1a наблюдалось 6,5% IRR в 1-й день, 2,58% в 15-й день и <2,00% после доз 2, 3 и 4 соответственно. Зарегистрированные IRR были в основном от легкой до умеренной степени тяжести (степени 1 и 2). Серьезные ИР возникали у 0,1% и 1,0% соответственно у пациентов с рецидивом и прогрессированием заболевания, получавших окрелизумаб.

Клинические данные, описывающие профиль эффективности и переносимости ритуксимаба и окрелизумаба, касались популяций с различными характеристиками предшествующего лечения. Во 2-й фазе исследований HERMES большинство (78,5%) пациентов, получавших ритуксимаб, ранее получали лечение, модифицирующее заболевание, в течение последних 2 лет.3 Напротив, в клинических исследованиях фазы 3 OPERA I и II большинство пациентов, принимавших окрелизумаб (72,9% в OPERA I и 73,8% в OPERA II), представляли собой популяцию, ранее не получавшую лечения.4 Изучение IRR у пациентов, которые перешли с ритуксимаба на окрелизумаб, по сравнению с теми, кто продолжает принимать ритуксимаб, позволит изучить величину IRR и последующую переносимость окрелизумаба в реальной популяции.

Более ранние концепции патологии болезни РС предполагали, что патогенных Т-клеток достаточно для полной экспрессии РС. Однако в настоящее время очевидно, что полные аутоиммунные В-клетки и гуморальные иммунные механизмы также играют ключевую роль. 5 Окрелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на CD20 и селективно уничтожающее В-клетки, экспрессирующие CD-20. CD20 представляет собой молекулу поверхности В-клеток, которая экспрессируется на пре-В-клетках и зрелых В-клетках, но не экспрессируется ранее в развитии В-клеток или на зрелых плазматических клетках. Во всех трех исследованиях окрелизумаба (с рецидивами и прогрессирующими популяциями) лечение окрелизумабом в дозе 600 мг приводило к быстрому и полному истощению циркулирующих В-клеток CD19+ в течение 14 дней после лечения. Истощение 4 В-клеток сохранялось на протяжении всего периода лечения. Среднее время восполнения запасов В-клеток составляло 72 недели (диапазон 27–175 недель). Мы предполагаем, что при переводе пациентов, получавших ритуксимаб, на окрелизумаб, доля пациентов с истощением В-клеток (< 1%) через 6 месяцев после первой и третьей инфузии окрелизумаба будет такой же, как исходная оценка, которая будет через 6 месяцев после последней инфузии. дозы ритуксимаба и аналогичны результатам OPERA I и II.

Результаты исследований иммуногенности в исследованиях OPERA I и II изучали количество пациентов, у которых были обнаружены индуцированные лечением антилекарственные антитела (ADA) к окрелизумабу. 4 Из 807 пациентов, получавших окрелизумаб и у которых был проведен анализ АДА после исходного уровня в течение контролируемого периода лечения, у 3 пациентов (0,4%) наблюдалась индуцированная лечением АДА к окрелизумабу. Из них у 1 пациента были обнаружены нейтрализующие антитела (NAB) к окрелизумабу. Во время открытой расширенной фазы распространенность АДА продолжала оставаться низкой с частотой после исходного уровня 1,9% (2/103 с АДА, индуцированной лечением). В настоящее время имеется мало доказательств, изучающих распространенность вызванных лечением АДА как на ритуксимаб, так и на окрелизумаб у пациентов, которые переходят с первого на второй, по сравнению с пациентами, продолжающими лечение ритуксимабом. Таким образом, мы будем проводить анализы для выявления ADA как для ритуксимаба, так и для окрелизумаба у всех пациентов, перешедших с ритуксимаба на окрелизумаб в 1-й день, 6 месяцев и 12 месяцев приема окрелизумаба.

Наконец, было высказано предположение, что IRR являются реакцией аутоантител на лечебное лекарство или, возможно, высвобождением цитокинов из клеток, экспрессирующих CD20, когда они разрушаются окрелизумабом, вызывая «цитокиновый шторм». Понимание этого процесса может привести к механизмам, которые могут помочь в улучшении этих инфузионных реакций. Если они связаны с АДА, то можно проводить премедикацию только для этих пациентов. В качестве альтернативы, если они связаны с высвобождением цитокинов, может оказаться возможным исключить премедикацию у пациентов, у которых уже истощены CD20+ клетки при последующих инфузиях. Поэтому мы проанализируем профиль некоторых цитокинов в сыворотке через 4 часа после начала инфузии окрелизумаба.

Ожидается, что в течение следующего года окрелизумаб выйдет на терапевтический рынок РС, и мы ожидаем, что сторонние плательщики в США и за их пределами потребуют, чтобы для лечения РС использовались одобренные FDA или EMA версии моноклональных антител против CD20, а именно окрелизумаб. В настоящее время, по нашим оценкам, несколько тысяч пациентов с рассеянным склерозом в США и Швеции в настоящее время принимают ритуксимаб. Таким образом, будет важно продемонстрировать, что переход от химерного анти-CD20 к полностью гуманизированному анти-CD20 не приводит к неожиданным инфузионным реакциям и не увеличивает вероятность образования антилекарственных антител.

Центр РС Роки-Маунтин (RMMSC) в Медицинском кампусе Университета Колорадо Anschutz прописал инфузии ритуксимаба 533 пациентам с РС за последние 12 месяцев, из которых 323 пациента получили инфузию в амбулаторном инфузионном центре больницы Университета Колорадо в период с сентября 2015 г. по март 2016 г. RMMSC является одним из немногих центров в стране, где большое количество пациентов с РС лечат ритуксимабом. В связи с ожидаемым одобрением окрелизумаба нынешние пользователи ритуксимаба получают рекомендации от своих поставщиков услуг по РС в RMMSC, чтобы рассмотреть возможность перехода на окрелизумаб после утверждения, особенно если плательщики в США примут версию, одобренную FDA, в качестве предпочтительного анти-CD20-агента для лечения РС.