Säkerhet vid byte från Rituximab till Ocrelizumab hos MS-patienter

Studier av rituximab, en chimär monoklonal antikropp mot CD20 har visat att utarmning av B-celler är av klinisk nytta som en potentiell behandling vid återfallande former av multipel skleros (MS). celler, samtidigt som kapaciteten för B-cellsrekonstitution bevaras. Jämfört med rituximab är ocrelizumab associerat med ökade antikroppsberoende cellmedierade cytotoxiska effekter och minskade komplementberoende cytotoxiska effekter in vitro.2 Genom att öka antikroppsberoende cellmedierade cytotoxiska effekter kan ocrelizumab modulera vävnadsberoende mekanismer för patogent svar mer effektivt jämfört med rituximab. Som en humaniserad molekyl förväntas ocrelizumab vara mindre immunogent vid upprepade infusioner och kan därför ge en mer gynnsam säkerhetsprofil jämfört med rituximab.2

Trots rituximabs nuvarande off-label användning vid behandling av MS finns det för närvarande endast data tillgängliga från fas 2-studier. HERMES-gruppen genomförde en fas 2, dubbelblind, 48 veckor lång studie som involverade 104 patienter med återfallande former av MS; 69 patienter fick 1000 mg intravenöst rituximab och 35 patienter fick placebo dag 1 och 15.3 Ett signifikant högre antal patienter i rituximabgruppen (78,3 %) jämfört med placebogruppen (40,0 %) hade en infusionsrelaterad reaktion (IRR) inom 24 timmar efter den första infusionen. Inom 24 timmar efter den andra infusionen hade färre patienter i rituximabgruppen (20,3 %) än i placebogruppen (40 %) liknande händelser. En majoritet av rituximabgruppen med IRR-händelser (92,6 %) klassificerades som milda till måttliga (grad 1 eller 2) i svårighetsgrad.

Säkerhetsdata från utredarbroschyren om OPERA I och II fas 3-studier som jämförde ocrelizumab med interferon β-1a på MS-patienter med återfall visade att IRR var de vanligaste biverkningarna som upplevdes av patienter som behandlades med 600 mg ocrelizumab.4 Andelen patienter som upplever IRR var högre i ocrelizumabgruppen (relapserande former av MS: 34,3 %; primära progressiva former av MS 39,9 %) jämfört med interferon β-1a (aktiv kontroll)-gruppen som fick placeboinfusioner (relapserande former av MS) : 9,7 %; primära progressiva former av MS: 25,5 %). Frekvensen av IRR var högst under den första infusionen eller dos 1 (27,5 % på dag 1; 4,71 % på dag 15 av dos 1) och minskade över tiden (13,7 %; 9,6 % och 7,8 % efter dos 2, 3 respektive 4) för den ocrelizumabbehandlade gruppen. Jämförelsevis upplevde interferon β-1a-användare 6,5 % av IRR dag 1, 2,58 % dag 15, < 2,00 % efter dos 2, 3 respektive 4. De rapporterade IRR var främst milda till måttliga i svårighetsgrad (grad 1 och 2). Allvarliga IRR förekom hos 0,1 % respektive 1,0 % av återfallande och progressiva patienter som behandlades med ocrelizumab.

Kliniska data som beskriver effekt- och tolerabilitetsprofilen för rituximab och ocrelizumab har använt populationer med olika tidigare behandlingsegenskaper. I fas 2 HERMES-studierna hade en majoritet (78,5 %) av rituximabpatienterna tidigare behandlats med en sjukdomsmodifierande terapi under de senaste 2 åren.3 I motsats till OPERA I och II fas 3 kliniska prövningar representerade en majoritet av ocrelizumabpatienterna (72,9 % i OPERA I och 73,8 % i OPERA II) en behandlingsnaiv population.4 Att undersöka IRR hos patienter som har bytt från rituximab till ocrelizumab jämfört med de som fortsätter på rituximab kommer att undersöka storleken på IRR och efterföljande tolerabilitet av ocrelizumab i en verklig världsbefolkning.

Tidigare koncept för MS-sjukdomspatologi har föreslagit att patogena T-celler är tillräckliga för fullt uttryck av MS. Emellertid är det nu uppenbart att fullständiga autoimmuna B-celler och humorala immunmekanismer också spelar nyckelroller. 5 Ocrelizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som riktar sig mot CD20 och selektivt utarmade CD-20-uttryckande B-celler. CD20 är en B-cells ytmolekyl som uttrycks på pre B-celler och mogna B-celler, men som inte uttrycks tidigare i utvecklingen av B-celler eller på mogna plasmaceller. I alla tre ocrelizumabstudierna (med återfallande och progressiva populationer) ledde behandling med 600 mg ocrelizumab till snabb och fullständig utarmning av cirkulerande CD19+ B-celler inom 14 dagar efter behandling. 4 B-cellsutarmning fortsatte under hela behandlingsperioden. Mediantiden till återuppbyggnad av B-celler var 72 veckor (intervall 27-175 veckor). Vi antar att vid byte av rituximabbehandlade patienter till ocrelizumab kommer andelen patienter med B-cellsutarmning (< 1 %) 6 månader efter den första och tredje infusionen av ocrelizumab att vara densamma som baslinjebedömningen som kommer att vara 6 månader efter den sista dos rituximab och liknande fynd i OPERA I och II.

Immunogenicitetsresultat från OPERA I- och II-studierna undersökte antalet patienter som hade behandlingsinducerade anti-läkemedelsantikroppar (ADA) mot ocrelizumab. 4 Av de 807 patienter som fick ocrelizumab och hade en ADA-analys från ett prov efter baslinjen under den kontrollerade behandlingsperioden, visade 3 patienter (0,4 %) behandlingsinducerad ADA mot ocrelizumab. Av dessa testade 1 patient positivt för neutraliserande antikroppar (NAB) mot ocrelizumab. Under den öppna förlängningsfasen fortsatte prevalensen av ADA att vara låg med incidensen efter baslinjen på 1,9 % (2/103 med behandlingsinducerad ADA). För närvarande finns det få bevis som undersöker prevalensen av behandlingsinducerade ADAs för både rituximab och ocrelizumab hos patienter som byter från det förra till det senare jämfört med patienter som fortsätter med rituximab. Därför kommer vi att utföra analyser för att upptäcka ADA för både rituximab och ocrelizumab hos alla patienter som byter från rituximab till ocrelizumab på dag 1, 6 månader och 12 månader på ocrelizumab.

Slutligen har IRR antagits vara en reaktion av autoantikroppar mot behandlingsläkemedlet eller möjligen från frisättning av cytokiner från CD20-uttryckande celler när de förstörs av ocrelizumab som orsakar en "cytokinstorm". Att förstå denna process kan leda till mekanismer som kan hjälpa till att lindra dessa infusionsreaktioner. Om de är förknippade med ADA, kan det vara möjligt att prediktivt premedicinera endast dessa patienter. Alternativt, om de är associerade med cytokinfrisättning, kan det vara möjligt att eliminera premedicinering hos patienter som redan är utarmade av CD20+-celler i efterföljande infusioner. Därför kommer vi att analysera profilen för vissa cytokiner i serumet 4 timmar efter start av ocrelizumab-infusion.

Eftersom ocrelizumab förväntas komma in på marknaden för MS-terapeutiska läkemedel inom det närmaste året, förväntar vi oss att tredjepartsbetalare inom och utanför USA kommer att kräva att FDA eller EMA godkända versioner av anti-CD20 monoklonala antikroppar används vid behandling av MS, nämligen ocrelizumab. För närvarande uppskattar vi att flera tusen MS-patienter i USA och Sverige tar rituximab för närvarande. Det kommer således att vara viktigt att visa att byte från en chimär anti-CD20 till en helt humaniserad anti-CD20 inte leder till oväntade infusionsreaktioner och inte ökar sannolikheten för utveckling av anti-läkemedelsantikroppar.

Rocky Mountain MS Center (RMMSC) vid University of Colorado Anschutz Medical Campus ordinerade rituximab-infusioner till 533 MS-patienter under de senaste 12 månaderna, varav 323 patienter fick sin infusion vid University of Colorado Hospitals polikliniska infusionscenter mellan september 2015- mars 2016. RMMSC är en av få platser i landet med ett stort antal MS-patienter som behandlas med rituximab. Med det förväntade godkännandet av ocrelizumab, råds nuvarande rituximab-användare av sina MS-leverantörer vid RMMSC att överväga att byta till ocrelizumab efter godkännande, särskilt om amerikanska betalare antar den FDA-godkända versionen som det föredragna anti-CD20-medlet för MS.