Seguridad de cambiar de rituximab a ocrelizumab en pacientes con EM

Los estudios de rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, han demostrado que la depleción de células B tiene un beneficio clínico como tratamiento potencial en formas recurrentes de esclerosis múltiple (EM).1 Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a CD20 y depleta conservando la capacidad de reconstitución de las células B. Cuando se compara con rituximab, ocrelizumab se asocia con un aumento de los efectos citotóxicos mediados por células dependientes de anticuerpos y una reducción de los efectos citotóxicos dependientes del complemento in vitro.2 Al aumentar los efectos citotóxicos mediados por células dependientes de anticuerpos, ocrelizumab podría modular los mecanismos de respuesta patógena dependientes de tejidos de forma más eficaz en comparación con rituximab. Como molécula humanizada, se espera que ocrelizumab sea menos inmunogénico con infusiones repetidas y, por lo tanto, podría presentar un perfil de seguridad más favorable en comparación con rituximab.2

A pesar del uso no autorizado actual de rituximab en el tratamiento de la EM, actualmente solo hay datos disponibles de ensayos de fase 2. El grupo HERMES realizó un ensayo de fase 2, doble ciego, de 48 semanas en el que participaron 104 pacientes con formas recurrentes de EM; 69 pacientes recibieron 1000 mg de rituximab intravenoso y 35 pacientes recibieron placebo los días 1 y 15.3 Un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de rituximab (78,3 %) frente al grupo de placebo (40,0 %) tuvo reacciones relacionadas con la infusión (IRR) dentro de las 24 horas posteriores a la primera infusión. Dentro de las 24 horas posteriores a la segunda infusión, menos pacientes en el grupo de rituximab (20,3 %) que en el grupo de placebo (40 %) tuvieron eventos similares. La mayoría del grupo de rituximab con eventos de RRI (92,6 %) se clasificaron como leves a moderados (grado 1 o 2) en cuanto a la gravedad.

Los datos de seguridad del Folleto de investigadores sobre los ensayos de fase 3 OPERA I y II que compararon ocrelizumab con interferón β-1a en pacientes con EM recurrente mostraron que las RRP fueron los eventos adversos más comunes experimentados por pacientes tratados con 600 mg de ocrelizumab.4 El porcentaje de pacientes que experimentaron RRI fue mayor en el grupo de ocrelizumab (formas recurrentes de EM: 34,3 %; formas primarias progresivas de EM 39,9 %) en comparación con el grupo de interferón β-1a (control activo) que recibió infusiones de placebo (formas recurrentes de EM : 9,7%; formas progresivas primarias de EM: 25,5%). La tasa de RRP fue más alta durante la primera infusión o la dosis 1 (27,5 % el día 1; 4,71 % el día 15 de la dosis 1) y disminuyó con el tiempo (13,7 %; 9,6 % y 7,8 % después de las dosis 2, 3 y 4 respectivamente) para el grupo tratado con ocrelizumab. Comparativamente, los usuarios de interferón β-1a experimentaron un 6,5 % de RRI el día 1, un 2,58 % el día 15 y <2,00 % después de las dosis 2, 3 y 4, respectivamente. Las RRI notificadas fueron principalmente de gravedad leve a moderada (grados 1 y 2). Se produjeron RRI graves en el 0,1 % y el 1,0 %, respectivamente, de los pacientes en recaída y en progresión tratados con ocrelizumab.

Los datos clínicos que describen el perfil de eficacia y tolerabilidad de rituximab y ocrelizumab han utilizado poblaciones con diferentes características de tratamiento previo. En los ensayos de fase 2 de HERMES, la mayoría (78,5 %) de los pacientes con rituximab habían sido tratados previamente con una terapia modificadora de la enfermedad en los últimos 2 años.3 Por el contrario, en los ensayos clínicos de fase 3 OPERA I y II, la mayoría de los pacientes con ocrelizumab (72,9 % en OPERA I y 73,8 % en OPERA II) representaron una población sin tratamiento previo.4 El examen de las RRI en pacientes que han cambiado de rituximab a ocrelizumab frente a los que continúan con rituximab examinará la magnitud de las RRI y la tolerabilidad posterior de ocrelizumab en una población real.

Los conceptos anteriores de la patología de la enfermedad de la EM han sugerido que las células T patógenas son suficientes para la expresión completa de la EM. Sin embargo, ahora es evidente que las células B autoinmunes completas y los mecanismos inmunes humorales también juegan un papel clave. 5 El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a las células B que expresan CD20 y CD-20 deplecionado selectivamente. CD20 es una molécula de la superficie de las células B que se expresa en las células pre B y las células B maduras, pero no se expresa antes en el desarrollo de las células B o en las células plasmáticas maduras. En los tres estudios de ocrelizumab (con poblaciones recurrentes y progresivas), el tratamiento con 600 mg de ocrelizumab condujo a una depleción rápida y completa de las células B CD19+ circulantes dentro de los 14 días posteriores al tratamiento. El agotamiento de 4 células B se mantuvo durante todo el período de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la reposición de las células B fue de 72 semanas (rango 27-175 semanas). Nuestra hipótesis es que al cambiar a los pacientes tratados con rituximab a ocrelizumab, la proporción de pacientes con depleción de células B (< 1 %) 6 meses después de la primera y tercera infusión de ocrelizumab será la misma que la evaluación inicial, que será 6 meses después de la última. dosis de rituximab y similar a los hallazgos en OPERA I y II.

Los resultados de inmunogenicidad de los ensayos OPERA I y II examinaron el número de pacientes que tenían anticuerpos antidrogas (ADA) inducidos por el tratamiento contra ocrelizumab. 4 De los 807 pacientes que recibieron ocrelizumab y se les realizó un ensayo de ADA de una muestra posterior al inicio durante el período de tratamiento controlado, 3 pacientes (0,4 %) mostraron ADA inducida por el tratamiento con ocrelizumab. De estos, 1 paciente dio positivo para anticuerpos neutralizantes (NAB) a ocrelizumab. Durante la fase de extensión abierta, la prevalencia de ADA siguió siendo baja con una incidencia posterior al inicio del 1,9 % (2/103 con ADA inducida por tratamiento). Actualmente hay poca evidencia que examine la prevalencia de ADA inducidos por el tratamiento con rituximab y ocrelizumab en pacientes que cambian del primero al segundo en comparación con pacientes que continúan con rituximab. Por lo tanto, realizaremos ensayos para detectar ADA tanto para rituximab como para ocrelizumab en todos los pacientes que cambien de rituximab a ocrelizumab en el día 1, 6 meses y 12 meses con ocrelizumab.

Finalmente, se ha planteado la hipótesis de que las RRI son una reacción de los autoanticuerpos al fármaco de tratamiento o posiblemente de la liberación de citocinas de las células que expresan CD20 a medida que son destruidas por ocrelizumab y provocan una "tormenta de citocinas". La comprensión de este proceso puede conducir a mecanismos que pueden ayudar a mejorar estas reacciones a la infusión. Si están asociados con ADA, entonces podría ser posible premedicar predictivamente solo a estos pacientes. Alternativamente, si están asociados con la liberación de citoquinas, puede ser posible eliminar la premedicación en pacientes que ya tienen depleción de células CD20+ en infusiones posteriores. Por lo tanto, evaluaremos el perfil de ciertas citoquinas en el suero 4 horas después del inicio de la infusión de ocrelizumab.

Dado que se espera que el ocrelizumab ingrese al mercado terapéutico de la EM durante el próximo año, esperamos que los terceros pagadores dentro y fuera de los EE. UU. requieran que las versiones aprobadas por la FDA o la EMA de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 se usen en el tratamiento de la EM, a saber, ocrelizumab. Actualmente, estimamos que varios miles de pacientes con EM en los EE. UU. y Suecia están tomando rituximab actualmente. Por lo tanto, será importante demostrar que el cambio de un anti-CD20 quimérico a un anti-CD20 completamente humanizado no conduce a reacciones de infusión inesperadas y no aumenta la probabilidad de desarrollo de anticuerpos antifármaco.

El Centro de EM de las Montañas Rocosas (RMMSC) del Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado recetó infusiones de rituximab a 533 pacientes con EM en los últimos 12 meses, de los cuales 323 pacientes recibieron su infusión en el Centro de Infusión para Pacientes Externos del Hospital de la Universidad de Colorado entre septiembre de 2015 y marzo de 2016. El RMMSC es uno de los pocos sitios a nivel nacional con un gran número de pacientes con EM tratados con rituximab. Con la aprobación anticipada de ocrelizumab, los proveedores de EM en RMMSC están aconsejando a los usuarios actuales de rituximab que consideren cambiar a ocrelizumab después de la aprobación, particularmente si los contribuyentes estadounidenses adoptan la versión aprobada por la FDA como el agente anti-CD20 preferido para la EM.