다발성 경화증 환자에서 리툭시맙에서 오크렐리주맙으로의 전환 안전성

CD20에 대한 키메라 단클론 항체인 리툭시맙에 대한 연구에서 B 세포 고갈이 재발성 다발성 경화증(MS)의 잠재적 치료로서 임상적 이점이 있는 것으로 나타났습니다.1 오크렐리주맙은 CD20을 표적으로 하고 CD20 발현을 B 세포 재구성 능력을 유지하면서 세포. rituximab과 비교할 때, ocrelizumab은 항체 의존성 세포 매개 세포 독성 효과 증가와 in vitro에서 보체 의존성 세포 독성 효과 감소와 관련이 있습니다.2 항체 의존성 세포 매개 세포독성 효과를 증가시킴으로써 오크렐리주맙은 리툭시맙에 비해 더 효과적으로 조직 의존성 병원성 반응 기전을 조절할 수 있습니다. 인간화 분자인 오크렐리주맙은 반복 주입 시 면역원성이 낮을 것으로 예상되므로 리툭시맙과 비교할 때 더 유리한 안전성 프로파일을 나타낼 수 있습니다.2

현재 리툭시맙이 MS 치료에 오프라벨로 사용되고 있음에도 불구하고 현재 2상 시험에서 얻은 데이터만 있습니다. HERMES 그룹은 재발성 다발성 경화증 환자 104명을 대상으로 48주 동안 2상 이중맹검 시험을 실시했습니다. 69명의 환자는 1000mg의 리툭시맙 정맥주사를 받았고 35명의 환자는 1일과 15.3일에 위약을 받았습니다. 리툭시맙군(78.3%)과 위약군(40.0%)에서 유의하게 더 많은 환자가 첫 주입 후 24시간 이내에 주입 관련 반응(IRR) 사건을 겪었습니다. 두 번째 주입 후 24시간 이내에 리툭시맙 그룹(20.3%)에서 위약 그룹(40%)보다 적은 환자가 유사한 증상을 보였습니다. IRR 사건이 있는 대부분의 리툭시맙군(92.6%)은 중증도가 경증에서 중등도(등급 1 또는 2)로 분류되었습니다.

재발성 다발성 경화증 환자에 대한 오크렐리주맙과 인터페론 β-1a를 비교한 OPERA I 및 II 3상 시험에 대한 조사자 브로셔의 안전성 데이터는 IRR이 600mg의 오크렐리주맙으로 치료받은 환자가 경험한 가장 흔한 이상 반응임을 보여주었습니다.4 IRR을 경험한 환자의 비율은 위약 주입을 받은 인터페론 β-1a(활성 대조군) 그룹(MS의 재발형 MS: 34.3%; 1차 진행형 MS 39.9%)에 비해 오크렐리주맙 그룹(MS의 재발형 MS: 34.3%; 39.9%)에서 더 높았습니다. : 9.7%, 다발성 경화증의 원발성 진행성 형태: 25.5%). IRR의 비율은 첫 번째 주입 또는 투여 1 동안 가장 높았고(1일차에 27.5%; 투여 1의 15일차에 4.71%) 시간이 지남에 따라 감소했습니다(13.7%; 9.6% 및 7.8%(각각 투여량 2, 3 및 4 후). 상대적으로 인터페론 β-1a 사용자는 1일차에 IRR의 6.5%, 15일차에 2.58%, 2, 3, 4차 투여 후 각각 < 2.00%를 경험했습니다. 보고된 IRR은 주로 경증에서 중등도(등급 1 및 2)였습니다. 중대한 IRR은 재발성 환자와 진행성 환자에서 각각 0.1%와 1.0% 발생했으며 오크렐리주맙으로 치료했습니다.

리툭시맙과 오크렐리주맙의 효능 및 내약성 프로파일을 설명하는 임상 데이터는 이전 치료 특성이 다른 모집단을 활용했습니다. 2상 HERMES 임상시험에서 리툭시맙 환자의 대다수(78.5%)는 이전에 지난 2년 동안 질병 수정 요법으로 치료를 받은 적이 있습니다.3 대조적으로, OPERA I 및 II 3상 임상 시험에서 대다수의 오크렐리주맙 환자(OPERA I에서 72.9% 및 OPERA II에서 73.8%)는 치료 경험이 없는 모집단을 나타냈습니다.4 리툭시맙에서 오크렐리주맙으로 전환한 환자와 리툭시맙을 계속 사용하는 환자의 IRR을 조사하면 실제 인구에서 IRR의 크기와 그에 따른 오크렐리주맙의 내약성을 조사할 것입니다.

MS 질병 병리학의 초기 개념은 병원성 T 세포가 MS의 완전한 발현에 충분하다고 제안했습니다. 그러나 이제 완전한 자가면역 B 세포와 체액성 면역 메커니즘이 중요한 역할을 한다는 것이 분명해졌습니다. 5 Ocrelizumab은 CD20 및 선택적으로 고갈된 CD-20 발현 B 세포를 표적으로 하는 인간화 단클론 항체입니다. CD20은 전 B 세포와 성숙한 B 세포에서 발현되지만 B 세포 발달 초기나 성숙한 형질 세포에서는 발현되지 않는 B 세포 표면 분자입니다. 3개의 모든 오크렐리주맙 연구(재발성 및 진행성 모집단 포함)에서, 600mg의 오크렐리주맙으로 치료하면 치료 후 14일 이내에 순환하는 CD19+ B 세포가 빠르고 완전하게 고갈되었습니다. 4 B 세포 고갈은 치료 기간 내내 지속되었습니다. B 세포 보충까지의 평균 시간은 72주(범위 27-175주)였습니다. 우리는 리툭시맙 치료 환자를 오크렐리주맙으로 전환할 때 오크렐리주맙의 첫 번째 및 세 번째 주입 후 6개월 후 B 세포 고갈(< 1%) 환자의 비율이 마지막 주입 후 6개월이 되는 기준선 평가와 동일할 것이라는 가설을 세웁니다. rituximab의 용량과 OPERA I 및 II의 결과와 유사합니다.

OPERA I 및 II 시험의 면역원성 결과는 오크렐리주맙에 대한 치료 유도 항약물 항체(ADA)를 가진 환자의 수를 조사했습니다. 4 오크렐리주맙을 투여받은 807명의 환자 중 통제된 치료 기간 동안 베이스라인 후 샘플에서 ADA 분석을 실시한 환자 중 3명의 환자(0.4%)가 오크렐리주맙에 대한 치료 유도 ADA를 보였습니다. 이 중 1명의 환자는 오크렐리주맙에 대한 중화항체(NAB) 양성 반응을 보였습니다. 공개 연장 기간 동안 ADA의 유병률은 베이스라인 이후 발생률이 1.9%(치료 유도된 ADA의 경우 2/103)로 계속 낮은 수준을 유지했습니다. 현재 rituximab 환자와 비교하여 전자에서 후자로 전환하는 환자에서 rituximab 및 ocrelizumab 모두에 대한 치료 유도 ADA의 유병률을 조사하는 증거는 거의 없습니다. 따라서 우리는 오크렐리주맙 투여 1일, 6개월 및 12개월에 리툭시맙에서 오크렐리주맙으로 전환하는 모든 환자에서 리툭시맙과 오크렐리주맙 모두에 대한 ADA를 검출하기 위한 분석을 수행할 것입니다.

마지막으로, IRR은 치료 약물에 대한 자가항체에 의한 반응이거나 아마도 "사이토카인 폭풍"을 일으키는 ocrelizumab에 의해 파괴될 때 CD20 발현 세포에서 사이토카인이 방출되는 것으로 가정되었습니다. 이 과정을 이해하면 이러한 주입 반응을 개선하는 데 도움이 될 수 있는 메커니즘으로 이어질 수 있습니다. ADA와 관련이 있는 경우 이러한 환자에게만 예측적으로 사전 투약하는 것이 가능할 수 있습니다. 또는 사이토카인 방출과 관련이 있는 경우 후속 주입에서 이미 CD20+ 세포가 고갈된 환자의 전투약을 제거하는 것이 가능할 수 있습니다. 따라서, 우리는 오크렐리주맙 주입 시작 4시간 후 혈청 내 특정 사이토카인의 프로파일을 분석할 것입니다.

내년 안에 오크렐리주맙이 다발성 경화증 치료제 시장에 진입할 것으로 예상됨에 따라 미국 내외의 제3자 지급인은 FDA 또는 EMA 승인 버전의 항-CD20 단클론 항체를 다발성 경화증, 즉 오크렐리주맙 치료에 사용하도록 요구할 것으로 예상됩니다. 현재 미국과 스웨덴에서 수천 명의 다발성 경화증 환자가 현재 리툭시맙을 복용하고 있는 것으로 추정됩니다. 따라서, 키메라 항-CD20에서 완전 인간화 항-CD20으로의 전환이 예상치 못한 주입 반응을 일으키지 않고 항-약물 항체 발생 가능성을 증가시키지 않는다는 것을 입증하는 것이 중요할 것입니다.

University of Colorado Anschutz Medical Campus의 Rocky Mountain MS Center(RMMSC)는 지난 12개월 동안 533명의 MS 환자에게 리툭시맙 주입을 처방했으며, 이 중 323명의 환자는 2015년 9월부터 2016년 3월. RMMSC는 리툭시맙으로 치료받은 다수의 MS 환자가 있는 전국적으로 몇 안 되는 사이트 중 하나입니다. 오크렐리주맙의 승인이 예상됨에 따라 현재 리툭시맙 사용자는 RMMSC의 MS 공급자로부터 승인 후 오크렐리주맙으로의 전환을 고려하도록 조언을 받고 있습니다.